TỐI ƯU HÓA LIỀU DÙNG KHÁNG SINH Ở TRẺ EM

DANH MỤC CHIA SẼ
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  

Tổng hợp: DS, CKI.Đặng Ngọc Thạch

1. Giới thiệu

Thuốc kháng sinh là một trong những loại thuốc được dùng phổ biến nhất ở trẻ em. Trong các
thiết lập cấp cứu tại Hoa Kỳ, thuốc kháng sinh được kê toa trong nhiều nhất là một trong năm
lần khám nhi [1]. Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm chéo đã chỉ ra rằng hơn 35% – 40% trẻ em nhập
viện đang nhận kháng sinh tại bất kỳ thời điểm nào tại các quốc gia châu Âu [2].

Trong khi việc sử dụng kháng sinh một cách thận trọng rõ ràng là cần thiết trong tất cả các thiết lập dành cho trẻ em, việc lựa chọn thuốc thích hợp và tối ưu hóa liều cũng rất quan trọng để cải thiện việc quản lý nhiễm khuẩn. Một sự hiểu biết về nguyên tắc dược động học/dược động học (PK/PD) có thể cho phép lựa chọn loại thuốc tốt nhất để điều trị một loại vi khuẩn cụ thể trong khi sử dụng chế độ liều lý tưởng để loại trừ nhiễm trùng, hạn chế độc tính và giảm sự phát triển của kháng vi khuẩn.

Như Tiến sĩ Abraham Jacobi chính thức thừa nhận hơn 100 năm trước, trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ. Phản ứng với các loại thuốc khác nhau tùy thuộc vào chức năng của cơ quan, kích thước và độ trưởng thành của trẻ [3]. Sự khác biệt liên quan đến tuổi trong hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và thải trừ, bằng cách tiếp cận một liều phù hợp cho kê đơn thuốc ở trẻ em [4]. Ngoài ra, có những quần thể đặc biệt trong nhi khoa: những người có bệnh nghiêm trọng, xơ nang, béo phì, suy giảm miễn dịch… sử dụng những phác đồ dùng thuốc theo tuổi ‘chuẩn’ có thể không đủ. Các nhóm này thường yêu cầu liều kháng sinh tối ưu để đảm bảo loại bỏ nhiễm trùng và hạn chế sự phát triển của mầm bệnh kháng thuốc. Do đó, điều quan trọng là phải hiểu và áp dụng các nguyên tắc PK/PD khi sử dụng kháng sinh và đánh giá các phác đồ liều lượng có thể được cá nhân hóa để tối ưu hóa trị liệu ở những bệnh nhân dễ bị tổn thương này. Mục tiêu của tổng quan này là cung cấp một cái nhìn tổng quan chung về các nguyên tắc PK/PD và để thảo luận cách thức các chiến lược có thể được sử dụng trong thực hành lâm sàng để tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh ở bệnh nhi.

2. Dược động học (PK) / dược lực học (PD) của thuốc kháng sinh

Dược động học dùng để chỉ nồng độ thuốc trong huyết thanh, các mô và các dịch cơ thể khác theo thời gian và phụ thuộc vào sự hấp thu, chuyển hóa, phân phối và thải trừ. Dược lực học biểu thị các tác dụng dược lý của thuốc đối với một liều nhất định. Trong khi dược động học phụ thuộc vào yếu tố bệnh nhân, dược lực học kháng khuẩn cũng liên quan đến tác nhân gây bệnh. Tính nhạy cảm của vi khuẩn đối với việc giết chết kháng sinh có thể thay đổi rất lớn dựa trên cơ thể sinh vật và tác nhân gây bệnh. Theo truyền thống, khi đo nồng độ tối thiểu của thuốc cần thiết để ức chế sự phát triển của vi khuẩn, được gọi là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), là thông số PD thường được sử dụng lâm sàng để mô tả hoạt tính kháng sinh chống lại tác nhân gây bệnh. Kiến thức về MIC một mình không thể dự đoán thành công của kháng sinh vì MIC không tính đến các quá trình động học trong cơ thể ảnh hưởng đến việc diệt khuẩn theo thời gian. Tích hợp dược động học (phơi nhiễm) và dược lực học (hoạt tính kháng khuẩn) tại vị trí nhiễm trùng nhằm dự đoán hiệu quả của tác nhân chống lại bất kỳ mầm bệnh nào.

Các tác dụng kháng khuẩn thường được mô tả là phụ thuộc vào nồng độ hoặc phụ thuộc vào thời gian [5,6]. Các thuốc phụ thuộc nồng độ tiêu diệt tối đa vi khuẩn với nồng độ ngày càng tăng, trong khi đó các thuốc phụ thuộc thời gian có tác dụng tăng và hiệu quả nhất khi tiếp xúc kéo dài. Một số thuốc cũng có tác dụng kéo dài hoặc hậu kháng sinh (PAE), đề cập đến sự ức chế liên tục sự phát triển của vi khuẩn sau khi loại bỏ thuốc, sự thay đổi dựa trên cơ chế tác dụng của thuốc, tác nhân gây bệnh và cách dùng thuốc [7,8]. Do đó, dựa trên điều kiện diệt khuẩn tối ưu, kháng sinh có thể được chia thành ba loại (Bảng 1): kháng sinh phụ thuộc nồng độ với các PAE vừa phải liên tục; kháng sinh phụ thuộc vào thời gian với các tác dụng diệt khuẩn tối thiểu không liên tục và kháng sinh phụ thuộc vào thời gian với các hiệu ứng dai dẳng kéo dài [10]. Các chỉ số PK / PD tương quan với hiệu quả lâm sàng khác nhau tùy thuộc vào cơ chế hoạt động của thuốc chống vi trùng. Hiểu được thể loại nào mô tả đúng nhất một cơ chế của nhóm kháng sinh cho phép điều chỉnh liều hợp lý để tối đa hóa hoạt động.

Bảng 1. Mô hình hoạt động của các loại thuốc kháng khuẩn khác nhau và dược động học / dược lực học liên quan (PK / PD) đến hiệu quả a.

duoc2019

Cmax, nồng độ tối đa trong huyết thanh; MIC, nồng độ ức chế tối thiểu; AUC0–24 , diện tích dưới đường cong nồng độ trong khoảng thời gian 24 giờ; T > MIC , tỷ lệ phần trăm của khoảng thời gian dùng thuốc trên MIC.
a Phù hợp với sự cho phép của Taylor và Francis Group LLC Books [ 10 ].
b T > MIC cũng đã được báo cáo là một mục tiêu PK / PD thích hợp cho linezolid [ 9 ].

Trong lịch sử, các mối quan hệ PK/PD đã được xác định từ các mô hình nhiễm trùng trong ống nghiệm hoặc động vật [11] và được xác nhận trong các thử nghiệm của bệnh nhân người lớn [10]. Các nghiên cứu chứng thực các điểm cuối PK/PD trong quần thể trẻ em thường thiếu. Tuy nhiên, cơ chế hoạt động và các thông số PK/PD có tương quan với hiệu quả điều trị các bệnh nhiễm trùng cụ thể ở người lớn về mặt lý thuyết nên tương tự đối với trẻ em. Có ba thông số PK/PD chính thường được mô tả là mục tiêu lâm sàng cho tiếp xúc kháng sinh vì chúng được chứng minh là có hiệu quả lâm sàng đối với các loại kháng sinh khác nhau (Hình 1): nồng độ tối đa trong huyết thanh (C max) đến tỷ lệ MIC (C max/ MIC) cho các loại thuốc phụ thuộc nồng độ; tỷ lệ phần trăm của khoảng thời gian dùng thuốc trên MIC (T > MIC) đối với các loại thuốc phụ thuộc vào thời gian có tác dụng kéo dài đến không có tác dụng kéo dài và tỷ lệ diện tích dưới đường cong của nồng độ thuốc trong khoảng thời gian 24 giờ (AUC 0–24) đến tỷ lệ MIC (AUC 0–24 /MIC) đối với các thuốc phụ thuộc vào thời gian có tác dụng kéo dài vừa phải. Điều quan trọng cần lưu ý là các phân tử thuốc gắn với protein huyết tương không được tự do tác động lên vi khuẩn, do đó các thông số PD thường liên quan đến phần miễn dịch của thuốc trong huyết thanh [12]. Trong phần tiếp theo, chúng tôi sẽ thảo luận về từng loại tác dụng kháng khuẩn cụ thể hơn, sử dụng các ví dụ cụ thể để chứng minh cách thức thông tin PK/PD có thể ảnh hưởng đến tối ưu hóa liều trong thực hành lâm sàng cho trẻ em.

duoc2019_1

Hình 1. Quan hệ dược động học/dược lực (PK/PD) giữa nồng độ kháng sinh liên quan đến nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) theo thời gian. Ba thông số PK/PD nguyên tắc thường tương quan với hiệu quả lâm sàng của các loại kháng sinh khác nhau: (1) nồng độ tối đa ( C max ) / MIC đối với các thuốc phụ thuộc nồng độ; (2) tỷ lệ phần trăm của khoảng thời gian dùng thuốc trên MIC ( T > MIC ) đối với các loại thuốc phụ thuộc vào thời gian với các hiệu ứng không liên tục tối thiểu; và (3) diện tích theo đường cong nồng độ thời gian (AUC, khu vực bóng mờ) / MIC đối với các thuốc phụ thuộc vào thời gian có tác dụng kéo dài vừa phải kéo dài.

Trước khi tiến hành, hai điểm quan trọng cần được chuyển tải. Đầu tiên, các thông số PK/PD có liên quan rất cao: các điều chỉnh liều ảnh hưởng đến nhiều thông số PK/PD cùng một lúc. Ví dụ, một liều cao hơn sẽ làm tăng C max và AUC 0–24 liên quan đến MIC, cũng như T>MIC . Do đó, nhiều thông số PK/PD có thể tương quan với hiệu quả, tùy thuộc vào cơ chế hoạt động của kháng sinh. Dược động học của thuốc sẽ tác động đến mức độ thay đổi liều ảnh hưởng đến mỗi thông số PK/PD.

Thứ hai, nó là rất quan trọng để nhận ra rằng MIC của một vi khuẩn ảnh hưởng mạnh mẽ đến khả năng đạt được mục tiêu PK/PD trong thực hành lâm sàng. Sự gia tăng nhỏ trong MIC ảnh hưởng đáng kể đến tỷ lệ Cmax /MIC và AUC 0–24 /MIC và T > MIC cho bất kỳ tiếp xúc nào. Đối với các vi khuẩn nhạy cảm cao, ngay cả liều tối ưu/ dưới mức tối ưu cũng có thể là đủ. Tuy nhiên, trong các vi khuẩn có tính nhạy cảm hoặc kháng thuốc giảm, liều dùng kháng sinh thích hợp là điều tối quan trọng để điều trị thành công.

3. Kháng sinh với việc diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ với tác dụng vừa phải liên tục

Có hai loại kháng sinh chính được sử dụng trong nhi khoa thể hiện sự tiêu diệt phụ thuộc vào nồng độ của vi khuẩn, cụ thể là aminoglycosides và fluoroquinolones. Các thuốc khác, như ketolides, daptomycin và metronidazole, cũng hoạt động theo cách này [10]. Các thuốc phụ thuộc nồng độ biểu hiện hoạt động diệt khuẩn tối đa ở nồng độ cao nhất và PAE, ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khi nồng độ giảm xuống dưới MIC của vi khuẩn. Những đặc tính này cho phép sử dụng các phác đồ dùng thuốc nhằm tối đa hóa nồng độ (liều cao) trong khi lợi dụng tác dụng kéo dài của thuốc (liều dùng trong thời gian dài). Tối ưu hóa các thuốc kháng sinh phụ thuộc vào nồng độ theo cách này không chỉ thúc đẩy hiệu quả tối đa mà còn có thể ngăn ngừa sự phát triển kháng thuốc và các phản ứng bất lợi. Như aminoglycosides là thuốc kháng sinh phụ thuộc nồng độ sử dụng rộng rãi nhất ở bệnh nhi, liều tối ưu của nhóm này sẽ được thảo luận.

3.1. Aminoglycosides

Có nguồn gốc từ Streptomyces spp., Aminoglycosides đã được sử dụng ở bệnh nhân nhi trong hơn 60 năm. Rất nhiều tài liệu liên quan đến tiện ích lâm sàng, cơ chế hoạt động, dược động học, dược lực học và độc tính của nhóm aminoglycosides [13-15]. Các aminoglycoside được mô tả tốt nhất trong dân số nhi là gentamicin, mặc dù nó chỉ chiếm một phần nhỏ trong nhóm lớn không đồng nhất về cấu trúc. Aminoglycosides gợi ra tác dụng của chúng bằng cách gắn kết không thể đảo ngược với RNA ribosome 16S của tiểu đơn vị vi khuẩn 30S ribosome, do đó ức chế tổng hợp protein. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh luôn xảy ra ở phần cuối của truyền tĩnh mạch (iv), cho phép đo trực tiếp Cmax sau khi truyền và giai đoạn phân phối, nơi thuốc khuếch tán từ huyết tương vào các mô. Những loại thuốc này chứng tỏ một phạm vi rộng của vi khuẩn Gram âm, cũng như tác dụng hiệp đồng chống lại các sinh vật Gram dương chọn lọc.

Moore và cộng sự, lần đầu tiên mô tả mối liên quan giữa kết quả bệnh nhân được cải thiện và tỷ lệ C max / MIC cao hơn đối với aminoglycosides [16], chứng minh đáp ứng được cải thiện ở người trưởng thành với nhiễm Gram âm khi tỷ lệ C max / MIC là 8-10. Mục tiêu PK/PD này đã được tái tạo trong một số nghiên cứu khác ở người lớn [17,18] và thường được sử dụng khi bắt đầu phác đồ liều PK cá nhân ở trẻ em. Các chiến lược liều lượng tối ưu bao gồm liều cao dùng mỗi ngày một lần [19,20]. Việc sử dụng liều kéo dài này có lợi thế về hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của thuốc và được hỗ trợ lâm sàng bởi PAE và tăng bạch cầu đáng kể, giảm thiểu sự tái phát của vi khuẩn sau khi nồng độ trong huyết thanh giảm xuống dưới MIC [14]. Liều định kỳ mở rộng cũng đề cập đến quá trình PD được gọi là kháng thích ứng, trong đó vi khuẩn phát triển trở kháng có thể đảo ngược đối với hành động diệt khuẩn của thuốc. Nó cho phép giải phóng hoàn toàn các loại thuốc theo thời gian thích hợp cho các vi khuẩn mục tiêu trở lại giai đoạn nhạy cảm và giảm thiểu các biến chứng tiềm ẩn gây ra bởi sự phát triển kháng thuốc.

Mối quan tâm xung quanh thận và độc tính giới hạn của aminoglycoside để sử dụng trong các bệnh nhiễm trùng đáng kể về mặt lâm sàng, đặc biệt là các sinh vật kháng đa thuốc (MDR). Độc tính trên thận có liên quan đến sự tích lũy thuốc, xảy ra do sự gắn kết của thuốc với tế bào thận [21]. Nồng độ duy trì thấp dẫn đến sự hấp thu hiệu quả hơn trong các mô này khi tiếp xúc với các mức liên tục cao [20]. Độc tính trên tai là do sản xuất các gốc tự do gây tổn thương tế bào ốc tai và tế bào tiền đình [22]. Độc tính trên tai thường không thể phục hồi, và độc tính trên thận, trong khi có thể đảo ngược trong phần lớn các trường hợp, có thể dẫn đến nhập viện kéo dài và tăng chi phí bệnh viện ở trẻ em và người lớn [23]. Liều PK cá nhân đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ nhiễm độc thận [24,25] .

Ghi nhận về sự khác biệt trong các thông số PK/PD đối với aminoglycosides ở trẻ em cho phép sẵn sàng áp dụng các chiến lược tối ưu hóa liều. Ví dụ, các chiến lược dùng thuốc ở trẻ sinh non được điều khiển chủ yếu bằng những cân nhắc về PK. Việc thiếu chức năng thận trưởng thành trong dân số này làm chậm quá trình giải phóng thuốc, kéo dài thời gian bán hủy dự kiến từ 2-3 giờ đến 8-12 giờ. Điều này có thể dẫn đến nồng độ đáy cao hơn, làm tăng nguy cơ độc tính nếu không có thay đổi khoảng thời gian định lượng được thực hiện. Trẻ sinh non cũng thể hiện nồng độ đỉnh thấp hơn do thể tích phân bố tương đối lớn hơn (Vd) [26] và mô hình PK hỗ trợ dùng liều cao hơn ở tần suất thấp hơn trong dân số này, chẳng hạn như 24–48 giờ [19].

Trong trường hợp dùng gentamicin cho nhiễm trùng huyết sơ sinh, nồng độ đỉnh trong huyết thanh mục tiêu phải > 8-10 μg/mL khi điều trị các vi sinh vật với MIC ≤1 μg / mL và nồng độ đáy mục tiêu phải <0,5–1 μg/mL trước để tái định lượng [19,20]. Điều này đại diện cho một ví dụ điển hình cho các tiện ích tối ưu hóa liều cá nhân, như sự thích ứng được cá nhân hóa cải thiện kết quả bằng cách giảm độc tính và giảm chi phí chăm sóc sức khỏe [27]. Các bác sĩ lâm sàng thường có được những nồng độ này sau liều thứ ba đến thứ tư, chờ đợi các mức của bệnh nhân để đạt được nồng độ trạng thái ổn định gần đúng. Tuy nhiên, thực hành này có thể trì hoãn các thay đổi liều cần thiết khi điều trị nhiễm trùng được ghi nhận. Sử dụng các mô hình PK dân số phù hợp và kiểm soát thích nghi Bayes có thể cá nhân hóa lịch dùng thuốc ngay khi nhu cầu lâm sàng cho một đợt điều trị kháng sinh kéo dài được xác định, tối đa hóa hiệu quả lâm sàng của thuốc và giảm thiểu độc tính tiềm tàng [28].

Bệnh nhân xơ nang (CF) cũng được hưởng lợi từ liều dùng kéo dài, mặc dù vì những lý do khác nhau hơn so với những người ở trẻ sơ sinh. Vai trò của liệu pháp aminoglycoside ở bệnh nhân CF là để chống lại sinh vật Gram âm, đặc biệt là Pseudomonas aeruginosa. Liều cao hơn là cần thiết ở những bệnh nhân có CF vì ba lý do: (i) vi khuẩn mang bởi bệnh nhân CF thường biểu hiện giảm tính nhạy cảm với các tác nhân kháng khuẩn do tiếp xúc kháng sinh thường xuyên theo thời gian; (ii) bệnh nhân có CF có tổng thanh thải cơ thể cao hơn và lớn hơn Vd so với các bệnh nhân khác và liều cao hơn là cần thiết để đạt được cùng nồng độ trong huyết thanh và (iii) nồng độ cao khó đạt được trong nhiễm trùng phổi so với huyết thanh [29,30]. Việc dùng liều aminoglycosides trong thời gian dài cho phép các bác sĩ điều trị liều lượng lớn, đạt được nồng độ đỉnh cao và tối đa hóa hiệu quả chống lại các sinh vật kháng thuốc [31]. Liều dùng trong thời gian dài cũng cho phép đủ thời gian cho việc thanh thải hoàn toàn thuốc trước khi tái điều trị, do đó làm giảm khả năng nhiễm độc thận. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng liều dùng một lần mỗi ngày là chiến lược định lượng lý tưởng ở những bệnh nhân có CF [32] và điều này hiện được chứng nhận bởi Cystic Fibrosis Foundation như là một chiến lược dùng thuốc ưu tiên [33]. Mặc dù tỷ lệ C max /MIC đã được mô tả là mục tiêu PK/PD tối ưu cho hiệu quả lâm sàng trong điều trị viêm phế quản phổi trong CF [34], không có tỷ lệ đỉnh/ MIC cụ thể nào được xác định rõ ràng.

4. Kháng sinh có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian với ít ảnh hưởng và không liên tục

Kháng sinh phụ thuộc vào thời gian biểu hiện hoạt tính diệt khuẩn bằng cách duy trì nồng độ trong huyết thanh trên MIC của sinh vật. Một số loại thuốc phụ thuộc vào thời gian có ít tác dụng liên tục và tái phát của hầu hết các sinh vật xảy ra ngay sau khi nồng độ huyết thanh giảm xuống dưới MIC. Đối với kháng sinh trong lớp này, giết chết không được cải thiện ở nồng độ cao hơn và thông số PD liên quan đến hiệu quả là T> MIC, với mục tiêu tối đa hóa thời gian tiếp xúc với thuốc để tối ưu hóa việc tiêu diệt vi khuẩn [6]. β-Lactam là kháng sinh như vậy.

4.1. Kháng sinh β-Lactam

Fleming phát hiện penicillin G vào năm 1928 và lần đầu tiên sử dụng Staphylococcus spp. là vào năm 1941 [35]. Kể từ thời điểm đó, hơn 50 dẫn xuất β-lactam, bao gồm cephalosporin và carbapenems đã được sản xuất, một phần là do nhiều kết hợp hóa học có thể có và hiệu quả của chúng trong việc giết chết nhiều sinh vật khác nhau. Cephalosporin, có tỷ lệ giết chậm, yêu cầu T > MIC 60-70% liều dùng cho hiệu quả tối đa; ít thời gian hơn được coi là chấp nhận được đối với penicillin (50%) và carbapenems (40%), có tỷ lệ giết chết nhanh hơn và PAE dài hơn [6,12]. β-Lactams thường là các thuốc được lựa chọn trong nhi khoa do cấu hình an toàn tương đối cao của chúng và chúng được sử dụng cả trong nhiễm trùng nhi khoa thông thường và nặng. Như một ví dụ về các đặc tính PK / PD của kháng sinh β-Lactam có thể được tối ưu hóa tùy thuộc vào vị trí nhiễm trùng, chúng tôi sẽ đối chiếu việc sử dụng chúng trong viêm tai giữa cấp tính và nhiễm khuẩn huyết.

Các tác nhân gây bệnh phổ biến nhất gây viêm tai giữa cấp tính ở trẻ sơ sinh và trẻ em bao gồm Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis . Đề kháng với β-lactam ở S. pneumoniae là do sự thay đổi trong các protein gắn penicillin và có thể được khắc phục theo cách phụ thuộc vào liều. Do sự gia tăng tỷ lệ S. pneumoniae kháng thuốc , liều lượng lớn hơn của penicilin thường được yêu cầu. Các chủng nhạy cảm S. pneumoniae có MIC<2μg/mL đối với iv penicillin, <0,06μg/mL đối với penicillin uống và ≤1,0μg/mL đối với iv cephalosporin với nhiễm khuẩn không viêm màng não [36]. Trung bình, khả năng chữa bệnh bằng vi khuẩn là 80-85% với T> MIC 40-50% và gần 100% với T > MIC 60-70% [37]. May mắn thay, tai giữa có một lớp mao mạch phong phú và một lượng nhỏ dịch kẽ cho phép kháng sinh dễ dàng vượt qua. Điều này dẫn đến phản ứng chậm hơn với những thay đổi về nồng độ trong huyết thanh dẫn đến đỉnh bị cùn và giá trị máng cao [37].. Liều cao hơn của amoxicillin cho hai lần mỗi ngày có thể đạt được độ bão hòa của kháng sinh ở tai giữa và vượt qua sức đề kháng; do đó, phác đồ dùng liều khuyến cáo để điều trị S. pneumoniae kháng penicillin đã trở thành 75–90 mg/kg/ngày [38,39]. Một liều tiêm bắp duy nhất 50mg/kg ceftriaxone sẽ đạt nồng độ chất lỏng trung bình là 9,5 μg/mL ở 72 giờ và 4,8μg/mL ở 96h, đạt T > MIC 100% trong vài ngày ngay cả đối với S. pneumoniae kháng thuốc [37,40].

Khi điều trị nhiễm khuẩn huyết, hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng khác, không có không gian thứ ba có sẵn để bão hòa với kháng sinh và hiệu quả lâm sàng phụ thuộc vào nồng độ thuốc tự do trong huyết thanh. Ở những bệnh nhân nguy kịch hoặc suy giảm miễn dịch, trong đó có thể cần thiết để tối đa hóa việc tiêu diệt trong suốt chế độ dùng thuốc, truyền liên tục hoặc kéo dài có thể mang lại lợi ích hơn so với dùng thuốc gián đoạn truyền thống. Việc truyền liên tục với kháng sinh β-lactam trong thời gian dài hoặc liên tục sẽ làm tăng thời gian nồng độ thuốc cao hơn MIC của cơ thể ( Hình 2) và có thể vượt trội hơn so với việc điều trị gián đoạn khi điều trị các mầm bệnh có MIC cao. Một đánh giá hệ thống các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên dành cho người lớn được thực hiện bởi Kasiakou và cộng sự, chứng thực giả thuyết này [41]. Ngoài ra, mô phỏng Monte Carlo của trẻ em từ 2 tuổi đến 12 tuổi nhận được một loạt các phác đồ cefepime, ceftazidime, imipenem/cilastatin, meropenem và piperacillin/tazobactam đối với P. aeruginosa với nhiều MIC khác nhau cho thấy đạt được mục tiêu là khó khăn hơn với liều lượng liên tục so với truyền kéo dài hoặc liên tục [42]. Truyền kéo dài β-lactam đã cho thấy lợi ích trong việc giảm tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện và chi phí bệnh viện ở người lớn [43,44]; tuy nhiên, thiếu các nghiên cứu chứng minh ưu thế lâm sàng ở trẻ em. Mặc dù một đánh giá hệ thống gần đây không hỗ trợ sử dụng thường quy ở bệnh nhi [45], các thử nghiệm lâm sàng tiềm năng trong tương lai, được thiết kế tốt sẽ là cần thiết để đánh giá các cách thức truyền kéo dài hoặc liên tục cải thiện kết cục ở bệnh nhi ngoài việc tối ưu hóa việc đạt được mục tiêu PK/PD.

duoc2019_2

Hình 2. Thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) để truyền liên tục, kéo dài và liên tục các loại thuốc phụ thuộc vào thời gian. Việc truyền liên tục hoặc kéo dài liên tục các loại thuốc phụ thuộc vào thời gian có thể cải thiện tỷ lệ phần trăm thời gian dùng thuốc trên MIC (T > MIC), đặc biệt là khi điều trị nhiễm trùng có nồng độ MIC cao.

5. Thuốc kháng sinh có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian với các tác dụng dai dẳng và kéo dài

Trong khi β-lactam cần duy trì nồng độ tự do trên MIC của cơ thể, các kháng sinh phụ thuộc vào thời gian khác có hoạt tính kháng khuẩn bổ sung sau khi nồng độ trong huyết thanh giảm xuống dưới MIC. Các kháng sinh thuộc nhóm này bao gồm macrolides, tetracycline, clindamycin, linezolid và vancomycin. Ví dụ, PAE của vancomycin phụ thuộc vào vi sinh vật và dao động từ 0,7h đến 2,6h đối với Staphylococcus aureus và từ 4,3h đến 6,5h đối với Staphylococcus epidermidis [46]. Do các hiệu ứng ức chế vừa phải liên tục, thông số PK/PD gắn liền với hiệu quả nhất đối với loại kháng sinh này là tỷ số AUC 0-24/MIC [47,48]. Như các ví dụ về các loại kháng sinh này, chúng ta sẽ thảo luận về vancomycin và linezolid và sẽ tương phản với việc sử dụng chúng trong các bệnh nhiễm Gram dương kháng thuốc.

5.1. Vancomycin

Vancomycin là một glycopeptide đã được thương mại hóa để sử dụng từ năm 1958 [49]. Sử dụng lâm sàng là phổ biến trong những năm 1950 với sự xuất hiện của staphylococci sản xuất penicillinase; nó hiện đang được sử dụng thường xuyên do S. aureus kháng meticillin (MRSA). Ở người lớn bị nhiễm MRSA, AUC 0-24/MIC>400 có liên quan đến kết quả lâm sàng được cải thiện [50,51]. Các hướng dẫn thực hành lâm sàng hiện tại để điều trị nhiễm trùng MRSA từ Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) khuyến nghị sử dụng phác đồ liều dùng mục tiêu PK/PD này [52,53]. Ở trẻ em bị nhiễm trùng MRSA nghiêm trọng hoặc xâm lấn, bắt đầu sử dụng iv vancomycin 15mg/kg/liều mỗi 6 giờ như một phương tiện để đạt được mục tiêu đó đối với các chủng phân lập với MIC ≤1 μg/mL. Tuy nhiên, dữ liệu ở trẻ em liên kết kết quả được cải thiện với việc đạt được AUC 0-24 /MIC> 400 là thiếu.

Khả năng đạt được AUC 0-24 /MIC> 400 đã được đánh giá trong nhiều mô hình PK dân số trẻ em. Frymoyer và cộng sự nghiên cứu trẻ em từ 2-12 tuổi và dự đoán AUC 0-24 /MIC cho liều vancomycin hàng ngày là 40 mg/kg/ngày và 60 mg/kg/ngày [54]. Các tác giả nhận thấy liều 40mg/kg/ngày không đạt được AUC 0-24 /MIC> 400 với MIC ≥ 1μg/mL, trong khi điều này dễ dàng đạt được hơn với liều 60 mg/kg/ngày [54]. Một mô phỏng Monte Carlo nhắc lại điểm này, với 58-66% trẻ được dự đoán đạt được AUC0-24 /MIC> 400 với liều 40mg/kg/ngày, trong khi liều > 60mg/kg/ngày đạt được mục tiêu này trong 88 –98% trẻ em khi MIC là ≤1 μg/mL [55]. Điều này ít có thể đạt được trong thực hành lâm sàng: Chhim và cộng sự thấy rằng chỉ có 40% trong số 96 trẻ nhận 60mg/kg/ngày vancomycin đạt được AUC 0-24 /MIC> 400 [56].

Các hướng dẫn hiện hành của IDSA cho thấy giá trị đáy 15–20 μg/mL nên được nhắm vào bệnh nhân người lớn bị nhiễm MRSA xâm lấn, vì nồng độ đáy trong phạm vi này tương quan với AUC 0-24 /MIC>400 đối với các chủng phân lập với MIC ≤ 1μg/mL [52]. Đáy 15-20μg/mL thường được chọn ở bệnh nhân nhi đồng, mặc dù có rất ít dữ liệu để hỗ trợ thực hành này. Frymoyer cùng cộng sự. và Le cùng cộng sự gợi ý rằng nồng độ đáy thấp hơn có thể thích hợp ở trẻ em [57,58]. Qua mô hình và mô phỏng PK dân số, Frymoyer và cộng sự thấy rằng đáy 7–10 μg/mL đạt được AUC 0-24 /MIC> 400 trong >90% trẻ em nhận 15 mg/kg/liều mỗi 6 giờ khi MIC là 1μg/mL [57]. Mặt khác, Le và cộng sự sử dụng mô hình PK dựa trên dân số và mô phỏng Monte Carlo để chỉ ra rằng 60–70mg/kg/ngày chia mỗi 6 giờ đạt được mục tiêu AUC 0-24 //MIC> 400 ở 75% bệnh nhân ảo trên một loạt các MIC; AUC 0-24 /MIC> 400 tương ứng với đáy 8–9 μg/mL [58]. Tại Bệnh viện Nhi đồng Cincinnati (Cincinnati, OH), chỉ có 67% trẻ em đạt được 0-24 > 400 khi nồng độ đáy là 8–10μg/mL, cho thấy các nồng độ đáy thấp hơn có thể phù hợp với MIC <1μg/mL nhưng không đầy đủ khi MIC là ≥1 μg/mL [59].

Mặc dù nhắm mục tiêu nồng độ đáy là đơn giản hơn nhiều cho các bác sĩ lâm sàng, nó không phải là rõ ràng rằng các mục tiêu đáy được thành lập ở bệnh nhân người lớn là lý tưởng ở trẻ em. Và trong khi AUC 0-24 /MIC> 400 có liên quan đến kết quả được cải thiện ở bệnh nhân người lớn bị MRSA, thiếu các nghiên cứu nhi khoa và các nghiên cứu tiềm năng là cần thiết để xác nhận mục tiêu PK/PD hiện đang được chấp nhận. Ngoài ra, một số trẻ em có thể chứng minh sự thanh thải nhanh chóng của vancomycin dẫn đến việc sử dụng quá liều và có thể điều chỉnh liều thường xuyên không cần thiết. Trong khi các nghiên cứu trên đưa ra các chủ đề quan trọng để thảo luận, dựa trên dữ liệu vancomycin PK và AUC0-24 chúng tôi không khuyến nghị thay đổi thực hành lâm sàng mà chỉ đơn giản là tìm kiếm các giá trị đáy trong huyết thanh vancomycin thấp hơn. Thay vào đó, cá nhân hóa điều trị y tế và sử dụng thông tin về AUC và MIC cho mỗi người cần vancomycin trong điều trị bệnh tụ cầu khuẩn xâm lấn có thể mang lại kết quả tốt nhất cho bệnh nhân nhi [59].

5.2. Linezolid

Các sinh vật kháng Gram dương như MRSA và enterococci kháng vancomycin (VRE) ngày càng trở nên phổ biến ở trẻ em [60, 61]. Nhiễm trùng MRSA với MIC vancomycin cao (vancomycin-trung gian S. aureus ) và VRE là vấn đề bởi vì chúng khó điều trị và thường mang bệnh suất và tử vong cao hơn so với những người do các chủng nhạy cảm với vancomycin [62]. Các lựa chọn điều trị cho các tác nhân gây bệnh này bị giới hạn; linezolid, một kháng sinh oxazolidinone, được sử dụng rộng rãi nhất ở bệnh nhi. Tác nhân này, ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách ngăn ngừa sự hình thành tiểu đơn vị 70S ribosome của vi khuẩn, có khả năng sinh học cao và có sự thâm nhập mô tuyệt vời, làm cho nó trở thành một thay thế hấp dẫn đối với vancomycin [63-65]. Mặc dù các nghiên cứu đã cho thấy linezolid có hiệu quả như vancomycin trong điều trị nhiễm trùng Gram dương nghiêm trọng [66, 67], việc sử dụng nó nên được giới hạn để duy trì hoạt động chống lại các vi sinh vật kháng thuốc.

Linezolid thể hiện hoạt tính kìm khuẩn chống lại các sinh vật Gram dương như staphylococci và enterococci và là kháng sinh phụ thuộc vào thời gian với PAE vừa phải, được tăng lên ở nồng độ cao hơn so với MIC của vi sinh vật [68]. Một nghiên cứu của Rayner và cộng sự thấy rằng AUC 0-24 /MIC 80-120 và T >MIC > 85% liều dùng có liên quan đến việc điều trị thành công nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhiễm trùng da và mô mềm ở những bệnh nhân trưởng thành [69]. Các tác giả cũng nhận thấy rằng mặc dù hoạt tính kìm khuẩn in vitro của linezolid đối với staphylococci và enterococci, việc loại trừ nhiễm khuẩn huyết đã được cải thiện và nhanh hơn khi AUC 0-24 /MIC>105 và T > MIC > 82,1%, kết quả cho thấy hoạt tính diệt khuẩn lâm sàng. Các thông số PK/PD của T>MIC và AUC 0-24 /MIC đã được chứng thực bởi một số nghiên cứu khác [70,71].

Như với nhiều loại thuốc, dược động học của linezolid phụ thuộc vào sự trưởng thành của cơ quan và tăng cân bằng allometric, với độ thanh thải nhanh hơn, AUC nhỏ hơn và thời gian bán hủy thải ngắn hơn ở trẻ em so với người lớn [72,73]. Các nghiên cứu đã xác định rằng liều thường xuyên hơn (mỗi 8h) là cần thiết cho trẻ em <12 tuổi để đạt được tiếp xúc thích hợp. Ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng, Vd và độ thanh thải thường tăng lên dẫn đến sự thay đổi đáng kể giữa các thông số PK đối với nhiều loại thuốc, bao gồm cả linezolid [74,75]. Điều này đặc biệt có vấn đề ở trẻ nhỏ bị nhiễm trùng huyết vì việc sử dụng các chế độ dùng thuốc tiêu chuẩn có thể dẫn đến tiếp xúc linezolid và nồng độ thuốc điều trị không đủ. Sử dụng truyền liên tục linezolid có thể thúc đẩy mức độ thuốc nhắm mục tiêu tốt hơn và cải thiện khả năng đạt được mục tiêu PK/PD, cho dù sử dụng AUC 0-24 /MIC 80-120 hoặc T > MIC > 85% [74]. Các chiến lược định lượng linezolid thay thế ở trẻ em bị nhiễm trùng hoặc bị bệnh nghiêm trọng chưa được nghiên cứu chính thức.

Một lần nữa, trẻ bị CF cũng thay đổi dược động học so với các trẻ khác [29,30,76 ]. Giải phóng mặt bằng khi bình thường hóa cho trọng lượng cơ thể thường tăng lên, và những người có CF thường cần tăng liều mg / kg đối với hầu hết các thuốc kháng sinh. Santos et al. xác minh điều này cho linezolid và thấy rằng liều linezolid tiêu chuẩn (10 mg / kg / liều iv mỗi 8 h) là không đủ để đạt được AUC 0-24 / MIC> 80 đối với S. aureus [77]. Vì sự xâm nhập của MRSA và nhiễm trùng đường hô hấp dưới ở bệnh nhi tăng CF, việc khám phá các chiến lược định lượng thay thế trong số bệnh nhân này có thể cần thiết.

Quan trọng hơn, linezolid cũng chứng minh độc tính huyết học phụ thuộc vào liều, với AUC huyết thanh cao hơn và nồng độ đáy cao được liên kết cả với giảm tiểu cầu và thiếu máu [78-80]. Do đó, tiếp xúc thích hợp là tối quan trọng cho cả tối đa hóa hiệu quả và hạn chế độc tính. Truyền liên tục, có thể cho phép dùng liều hàng ngày thấp hơn so với lịch dùng liều cao hơn hoặc thường xuyên hơn, có thể là phương pháp hợp lý để điều trị các vi sinh vật kháng, ở bệnh nhân có thay đổi cấu hình PK, hoặc ở những người có nguy cơ nhiễm độc cao hơn. Một lần nữa, nhiều nghiên cứu ở bệnh nhi là cần thiết.

6. Tương lai kháng thuốc

Để tiếp cận sự đề kháng kháng sinh ở trẻ em, người ta có thể tìm đến các mô hình mới trong dân số người lớn. Năm 2009, IDSA đã báo cáo một danh sách các mầm bệnh có thể được dự kiến sẽ mang lại kỷ nguyên hậu kháng sinh [81]. Một báo cáo của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), ‘ Các mối đe dọa kháng kháng sinh tại Hoa Kỳ, 2013 ‘, nêu chi tiết các tác nhân gây ra mối đe dọa cao nhất do kháng thuốc mới chống lại kháng sinh hiện có [82]. Với sự phát triển thuốc kháng sinh mới giảm, nhu cầu tối ưu hóa liều lượng kháng sinh hiện có tăng lên. Các vi sinh vật Gram dương (VRE và MRSA) có thể được điều trị bằng một số thuốc kháng sinh khi nhạy cảm. Rất ít kháng sinh có thể được sử dụng để điều trị các vi khuẩn kháng thuốc, bao gồm daptomycin, linezolid, quinupristin/dalfopristin, tigecycline và cephalosporin thế hệ thứ năm. Trong số này, rất ít dữ liệu PK/PD được công bố trong cộng đồng nhi khoa.

Các vi khuẩn Gram âm ( Klebsiella spp., Escherichia coli , Acinetobacter baumannii , P. aeruginosa và Enterobacter spp.) có ít lựa chọn điều trị hơn, dẫn đến việc sử dụng các loại thuốc kháng sinh bị bỏ rơi trước đây như colistimethate. Hầu hết các vi khuẩn này đã cho thấy sức đề kháng lâm sàng đối với hầu hết tất cả các loại kháng sinh thông qua việc tạo ra các β-lactamase phổ rộng, carbapenemases hoặc thay đổi trong ái lực liên kết. Mặc dù một số phương pháp điều trị mới cho các vi khuẩn này đang được triển khai, nhưng sẽ có một sự chậm trễ trong nghiên cứu dữ liệu PK/PD ở trẻ em, vì vậy cần nâng cao tầm quan trọng của việc nghiên cứu và áp dụng tối ưu hóa liều dùng kháng sinh hiện tại để tăng hiệu quả và ngăn ngừa kháng thuốc.

Cuối cùng, kiến thức về cách sử dụng kháng sinh một cách thích hợp cũng quan trọng như việc biết nên chọn loại kháng sinh nào. Trong phần lớn các tình huống lâm sàng ở bệnh nhi, việc chọn đúng thuốc là đủ. Tuy nhiên, trong các trường hợp khác như nhiễm trùng huyết (sơ sinh hoặc khác), nhiễm trùng ở bệnh nhân điều trị thay thế thận, viêm phế quản phổi ở bệnh nhân CF, hoặc khi điều trị vi khuẩn MDR ở trẻ suy giảm miễn dịch, liều lượng chính xác của thuốc cũng quan trọng như kháng sinh được chọn. Việc sử dụng các nguyên tắc PK/PD có thể bảo toàn hiệu quả của các loại thuốc hiện có trong cuộc chiến chống lại các sinh vật kháng thuốc. Trong những năm tới, tầm quan trọng của việc tối ưu hóa liều sẽ trở nên rõ ràng hơn.

7. Tối ưu hóa liều cá nhân: một cách tiếp cận thực tế cho dược động học/dược lực học

Trong khi các nghiên cứu PK thường mô tả tác động cơ thể lên thuốc trong quần thể, chúng không nhất thiết đưa ra hướng dẫn cụ thể về liều tối ưu cho từng bệnh nhân. Như với hầu hết các loại thuốc, kháng sinh hiển thị sự thay đổi đáng kể giữa các lần tiếp xúc với thuốc phụ thuộc vào tình trạng cơ bản của bệnh nhân. Liều lượng theo kinh nghiệm dựa trên các nguyên tắc PK/PD sẽ tối đa hóa khả năng đạt được các mục tiêu điều trị. Tuy nhiên, theo dõi thuốc điều trị (TDM) là tối quan trọng để xác định nhu cầu điều chỉnh liều và đảm bảo liều tối ưu trong suốt liệu trình kháng sinh.

TDM chỉ có sẵn cho một số ít thuốc kháng sinh, chẳng hạn như aminoglycosides và vancomycin. Mặc dù có nhiều kiến thức về dược động học của nhiều loại thuốc kháng sinh, tất cả các kháng sinh đều có thể được kê đơn tốt hơn với việc đo trực tiếp nồng độ thuốc. Thông thường, TDM được sử dụng để giảm thiểu độc tính, trong khi hiệu quả gần đúng, do mối quan tâm thực tế và chi phí liên quan. Tuy nhiên, trực tiếp đo nồng độ thuốc có thể được sử dụng để ước tính chính xác hơn việc đạt được mục tiêu PK/PD và để thông báo điều chỉnh liều hợp lý khi cần thiết. Phần mềm định lượng có thể thực hiện hồi quy phi tuyến tính hoặc các kỹ thuật toán học khác như thuật toán Bayes để ước lượng các tham số PK riêng lẻ (AUC, C max) có thể được sử dụng để đạt được các mục tiêu mong muốn cho một loại thuốc nhất định.

Các mô hình dân số cũng có thể hữu ích để tối ưu hóa liệu pháp cá nhân hóa. Những mô hình này cung cấp một bản tóm tắt các ước tính tham số PK trong một quần thể cụ thể và có thể được sử dụng để phát triển một chế độ dùng thuốc có nhiều khả năng đạt được mục tiêu mong muốn dựa trên các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân [ 83]. Khi không có các phép đo nồng độ thuốc, thông tin lâm sàng và nhân khẩu học được kết hợp để cung cấp các phác đồ liều lượng thực nghiệm. Sử dụng nồng độ thuốc làm phản hồi để thông báo cho mô hình cách bệnh nhân xử lý thuốc sẽ tăng độ chính xác của ước lượng tham số PK và cải thiện mục tiêu đạt được. Một loạt các chương trình phần mềm tồn tại để hỗ trợ trong việc xác định các phác đồ thuốc lý tưởng để tối đa hóa khả năng đạt được mục tiêu PK/PD ở những bệnh nhân cụ thể. Những gói này có thể hỗ trợ các nguyên tắc định lượng PK/PD đến giường bệnh.

8. Kết luận

Kiến thức về nguyên tắc PK/PD là rất quan trọng khi kê đơn thuốc kháng sinh ở trẻ em, đặc biệt là khi điều trị nhiễm trùng nghiêm trọng và trong những nhóm trẻ đặc biệt đã thay đổi dược động học. Mặc dù các phác đồ dùng thuốc tiêu chuẩn có thể phù hợp với hầu hết trẻ em, nhưng sự công nhận của những bệnh nhân nào sẽ được hưởng lợi nhiều nhất từ các chiến lược định lượng phi truyền thống là quan trọng. Ngoài ra, khi các bác sĩ nhi khoa tham gia vào cuộc chiến chống lại các vi khuẩn MDR, việc sử dụng kháng sinh dựa trên nguyên tắc PK/PD có thể cho phép tiếp tục sử dụng kháng sinh thông thường và bảo quản các thuốc mới hơn cho những người thực sự thiếu các lựa chọn điều trị khác. Chúng tôi tin rằng tối ưu hóa liều PK/PD là một thành phần quan trọng trong việc kê đơn kháng sinh có tính chất thận trọng, đó là nền tảng của việc quản lý kháng sinh.

Tài liệu tham khảo

1. Hersh AL, Shapiro DJ, Pavia AT, Shah SS. Antibiotic prescribing in ambulatory pediatrics in the United States. Pediatrics. 2011;128:1053–61. [PubMed]

2. Versporten A, Sharland M, Bielicki J, Drapier N, Vankerckhoven V, Goossens H ARPEC Project Group Members. The Antibiotic Resistance and Prescribing in European Children Project: a neonatal and pediatric antimicrobial Web-based point prevalence survey in 73 hospitals worldwide. Pediatr Infect Dis J. 2013;32:e242–53. [PubMed]

3. Anderson BJ, Holford NH. Tips and traps analyzing pediatric PK data. Paediatr Anaesth. 2011;21:222–37. [PubMed]

4. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology—drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003;349:1157–67. [PubMed]

5. Drusano GL. Antimicrobial pharmacodynamics: critical interactions of ‘bug and drug’ Nat Rev Microbiol. 2004;2:289–300. [PubMed]

6. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998;26:1–10. quiz 11–2. [PubMed]

7. Bundtzen RW, Gerber AU, Cohn DL, Craig WA. Postantibiotic suppression of bacterial growth. Rev Infect Dis. 1981;3:28–37. [PubMed]

8. Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria in vitro: a review. Scand J Infect Dis Suppl. 1990;74:63–70. [PubMed]

9. Di Paolo A, Malacarne P, Guidotti E, Danesi R, Del Tacca M. Pharmacological issues of linezolid: an updated critical review. Clin Pharmacokinet. 2010;49:439–47. [PubMed]

10. Craig WA. Pharmacodynamics of antimicrobials: general concepts and applications. In: Nightingale CH, Ambrose PG, Drusano GL, Murakawa T, editors. Antimicrobial pharmacodynamics in theory and clinical practice. 2. New York, NY: CRC Press; 2007. pp. 1–19.

11. Eagle H, Fleischman R, Levy M. ‘Continuous’ vs‘discontinuous’ therapy with penicillin; the effect of the interval between injections on therapeutic efficacy. N Engl J Med. 1953;248:481–8. [PubMed]

12. Drusano GL. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis. 2003;36(Suppl 1):S42–50. [PubMed]

13. Jones EM, Howard WL. Streptomycin in the treatment of tuberculosis in children. Dis Chest. 1949;16:744–60. [PubMed]

14. Pagkalis S, Mantadakis E, Mavros MN, Ammari C, Falagas ME. Pharmacological considerations for the proper clinical use of aminoglycosides. Drugs. 2011;71:2277–94. [PubMed]

15. Touw DJ, Westerman EM, Sprij AJ. Therapeutic drug monitoring of aminoglycosides in neonates. Clin Pharmacokinet. 2009;48:71–88. [PubMed]

16. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis. 1987;155:93–9. [PubMed]

17. Zelenitsky SA, Harding GK, Sun S, Ubhi K, Ariano RE. Treatment and outcome of Pseudomonas aeruginosa bacteraemia: an antibiotic pharmacodynamic analysis. J Antimicrob Chemother. 2003;52:668–74. [PubMed]

18. Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS. Optimizing aminoglycoside therapy for nosocomial pneumonia caused by Gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:623–9. [PMC free article] [PubMed]

19. Mohamed AF, Nielsen EI, Cars O, Friberg LE. Pharmacokinetic–pharmacodynamic model for gentamicin and its adaptive resistance with predictions of dosing schedules in newborn infants. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:179–88. [PMC free article] [PubMed]

20. Rao SC, Srinivasjois R, Hagan R, Ahmed M. One dose per day compared to multiple doses per day of gentamicin for treatment of suspected or proven sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(11):CD0058091. [PubMed]

21. Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:153–62. [PubMed]

22. Beaubien AR, Desjardins S, Ormsby E, Bayne A, Carrier K, Cauchy MJ, et al. Incidence of amikacin ototoxicity: a sigmoid function of total drug exposure independent of plasma levels. Am J Otolaryngol. 1989;10:234–43. [PubMed]

23. Zappitelli M, Moffett BS, Hyder A, Goldstein SL. Acute kidney injury in noncritically ill children treated with aminoglycoside antibiotics in a tertiary healthcare centre: a retrospective cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:144–50. [PubMed]

24. Bartal C, Danon A, Schlaeffer F, Reisenberg K, Alkan M, Smoliakov R, et al. Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides: a controlled trial. Am J Med. 2003;114:194–8. [PubMed]

25. van Lent-Evers NA, Mathot RA, Geus WP, van Hout BA, Vinks AA. Impact of goal-oriented and model-based clinical pharmacokinetic dosing of aminoglycosides on clinical outcome: a cost-effectiveness analysis. Ther Drug Monit. 1999;21:63–73. [PubMed]

26. Nielsen MEI, Sandström M, Honoré PH, Ewald U, Friberg LE. Developmental pharmacokinetics of gentamicin in preterm and term neonates: population modelling of a prospective study. Clin Pharmacokinet. 2009;48:253–63. [PubMed]

27. Streetman DS, Nafziger AN, Destache CJ, Bertino JS. Individualized pharmacokinetic monitoring results in less aminoglycoside-associated nephrotoxicity and fewer associated costs. Pharmacotherapy. 2001;21:443–51. [PubMed]

28. Neely M, Jelliffe R. Practical, individualized dosing: 21st century therapeutics and the clinical pharmacometrician. J Clin Pharmacol. 2010;50:842–7. [PubMed]

29. Rey E, Tréluyer JM, Pons G. Drug disposition in cystic fibrosis. Clin Pharmacokinet. 1998;35:313–29. [PubMed]

30. Touw DJ, Vinks AA, Mouton JW, Horrevorts AM. Pharmacokinetic optimisation of antibacterial treatment in patients with cystic fibrosis. Current practice and suggestions for future directions. Clin Pharmacokinet. 1998;35:437–59. [PubMed]

31. Lam W, Tjon J, Seto W, Dekker A, Wong C, Atenafu E, et al. Pharmacokinetic modelling of a once-daily dosing regimen for intravenous tobramycin in paediatric cystic fibrosis patients. J Antimicrob Chemother. 2007;59:1135–40. [PubMed]

32. Smyth AR, Bhatt J. Once-daily versus multiple-daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD002009. [PubMed]

33. Flume PA, Mogayzel PJ, Jr, Robinson KA, Goss CH, Rosenblatt RL, Kuhn RJ, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: treatment of pulmonary exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:802–8. [PubMed]

34. Burkhardt O, Lehmann C, Madabushi R, Kumar V, Derendorf H, Welte T. Once-daily tobramycin in cystic fibrosis: better for clinical outcome than thrice-daily tobramycin but more resistance development? J Antimicrob Chemother. 2006;58:822–9. [PubMed]

35. Tozuka Z, Murakawa T. β-Lactam pharmacodynamics. In: Nightingale CH, Ambrose PG, Drusano GL, Murakawa T, editors. Antimicrobial pharmacodynamics in theory and clinical practice. 2. New York, NY: CRC Press; 2007. pp. 129–46.

36. Ampofo K, Byington CL. Streptococcus pneumoniae. In: Long SS, Pickering LK, Prober CG, editors. Principles and practice of pediatric infectious disease. 4. Churchill Livingstone; 2012. pp. 721–8.

37. Craig WA, Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1996;15:255–9. [PubMed]

38. Canafax DM, Yuan Z, Chonmaitree T, Deka K, Russlie HQ, Giebink GS. Amoxicillin middle ear fluid penetration and pharmacokinetics in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:149–56. [PubMed]

39. Seikel K, Shelton S, McCracken GH., Jr Middle ear fluid concentrations of amoxicillin after large dosages in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:969–70. [PubMed]

40. Gudnason T, Gudbrandsson F, Barsanti F, Kristinsson KG. Penetration of ceftriaxone into the middle ear fluid of children. Pediatr Infect Dis J. 1998;17:258–60. [PubMed]

41. Kasiakou SK, Lawrence KR, Choulis N, Falagas ME. Continuous versus intermittent intravenous administration of antibacterials with time-dependent action: a systematic review of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Drugs. 2005;65:2499–511. [PubMed]

42. Courter JD, Kuti JL, Girotto JE, Nicolau DP. Optimizing bactericidal exposure for β-lactams using prolonged and continuous infusions in the pediatric population. Pediatr Blood Cancer. 2009;53:379–85.[PubMed]

43. Mouton JW, Vinks AA. Continuous infusion of β-lactams. Curr Opin Crit Care. 2007;13:598–606.[PubMed]

44. Bauer KA, West JE, O’Brien JM, Goff DA. Extended-infusion cefepime reduces mortality in patients with Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:2907–12.[PMC free article] [PubMed]

45. Walker MC, Lam WM, Manasco KB. Continuous and extended infusions of β-lactam antibiotics in the pediatric population. Ann Pharmacother. 2012;46:1537–46. [PubMed]

46. Lowdin E, Odenholt I, Cars O. In vitro studies of pharmacodynamic properties of vancomycin against Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:2739–44. [PMC free article] [PubMed]

47. Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. Clin Infect Dis. 2006;42(Suppl 1):S35–9. [PubMed]

48. Knudsen JD, Fuursted K, Raber S, Espersen F, Frimodt-Moller N. Pharmacodynamics of glycopeptides in the mouse peritonitis model of Streptococcus pneumoniae or Staphylococcus aureusinfection. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:1247–54. [PMC free article] [PubMed]

49. Hermsen ED, Ross GH, Rotschafer JC. Glycopeptide pharmacodynamics. In: Nightingale CH, Ambrose PG, Drusano GL, Murakawa T, editors. Antimicrobial Pharmacodynamics in theory and clinical practice. 2. New York, NY: CRC Press; 2007. pp. 189–215.

50. Kullar R, Davis SL, Levine DP, Rybak MJ. Impact of vancomycin exposure on outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis. 2011;52:975–81. [PubMed]

51. Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC, Schentag JJ. Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin Pharmacokinet. 2004;43:925–42. [PubMed]

52. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary. Clin Infect Dis. 2011;52:285–92. [PubMed]

53. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, Moellering R, Jr, Craig W, Billeter M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2009;66:82–98. [PubMed]

54. Frymoyer A, Hersh AL, Benet LZ, Guglielmo BJ. Current recommended dosing of vancomycin for children with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections is inadequate. Pediatr Infect Dis J. 2009;28:398–402. [PMC free article] [PubMed]

55. Frymoyer A, Hersh AL, Coralic Z, Benet LZ, Joseph Guglielmo B. Prediction of vancomycin pharmacodynamics in children with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a Monte Carlo simulation. Clin Ther. 2010;32:534–42. [PMC free article] [PubMed]

56. Chhim RF, Arnold SR, Lee KR. Vancomycin dosing practices, trough concentrations, and predicted area under the curve in children with suspected invasive staphylococcal infections. J Pediatr Infect Dis Soc. 2013;2:259–62. [PubMed]

57. Frymoyer A, Guglielmo BJ, Hersh AL. Desired vancomycin trough serum concentration for treating invasive methicillin-resistant staphylococcal infections. Pediatr Infect Dis J. 2013;32:1077–9. [PubMed]

58. Le J, Bradley JS, Murray W, Romanowski GL, Tran TT, Nguyen N, et al. Improved vancomycin dosing in children using area under the curve exposure. Pediatr Infect Dis J. 2013;32:e155–63.[PMC free article] [PubMed]

59. Hahn A, Vinks AA. Lower vancomycin serum concentrations might not be the answer. Pediatr Infect Dis J. 2013;32:1403–4. [PMC free article] [PubMed]

60. Creech CB, Kernodle DS, Alsentzer A, Wilson C, Edwards KM. Increasing rates of nasal carriage of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in healthy children. Pediatr Infect Dis J. 2005;24:617–21.[PubMed]

61. McCracken M, Wong A, Mitchell R, Gravel D, Conly J, Embil J, et al. Molecular epidemiology of vancomycin-resistant enterococcal bacteraemia: results from the Canadian Nosocomial Infection Surveillance Program, 1999–2009. J Antimicrob Chemother. 2013;68:1505–9. [PubMed]

62. DiazGranados CA, Zimmer SM, Klein M, Jernigan JA. Comparison of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2005;41:327–33. [PubMed]

63. Dehghanyar P, Bürger C, Zeitlinger M, Islinger F, Kovar F, Müller M, et al. Penetration of linezolid into soft tissues of healthy volunteers after single and multiple doses. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2367–71. [PMC free article] [PubMed]
64. Traunmüller F, Schintler MV, Spendel S, Popovic M, Mauric O, Scharnagl E, et al. Linezolid concentrations in infected soft tissue and bone following repetitive doses in diabetic patients with bacterial foot infections. Int J Antimicrob Agents. 2010;36:84–6. [PubMed]

65. Gee T, Ellis R, Marshall G, Andrews J, Ashby J, Wise R. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843–6.[PMC free article] [PubMed]

66. Kaplan SL, Deville JG, Yogev R, Morfin MR, Wu E, Adler S, et al. Linezolid versus vancomycin for treatment of resistant Gram-positive infections in children. Pediatr Infect Dis J. 2003;22:677–86.[PubMed]

67. Chiappini E, Conti C, Galli L, de Martino M. Clinical efficacy and tolerability of linezolid in pediatric patients: a systematic review. Clin Ther. 2010;32:66–88. [PubMed]

68. MacGowan AP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of linezolid in healthy volunteers and patients with Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother. 2003;51(Suppl 2):ii17–25. [PubMed]

69. Rayner CR, Forrest A, Meagher AK, Birmingham MC, Schentag JJ. Clinical pharmacodynamics of linezolid in seriously ill patients treated in a compassionate use programme. Clin Pharmacokinet. 2003;42:1411–23. [PubMed]

70. Dailey CF, Dileto-Fang CL, Buchanan LV, Oramas-Shirey MP, Batts DH, Ford CW, et al. Efficacy of linezolid in treatment of experimental endocarditis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:2304–8. [PMC free article] [PubMed]

71. Oramas-Shirey MP, Buchanan LV, Dileto-Fang CL, Dailey CF, Ford CW, Batts DH, et al. Efficacy of linezolid in a staphylococcal endocarditis rabbit model. J Antimicrob Chemother. 2001;47:349–52.[PubMed]

72. Jungbluth GL, Welshman IR, Hopkins NK. Linezolid pharmacokinetics in pediatric patients: an overview. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(9 Suppl):S153–7. [PubMed]

73. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Blumer JL, Reed MD, James LP, Jacobs RF, et al. Single dose pharmacokinetics of linezolid in infants and children. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:1178–84. [PubMed]

74. Adembri C, Fallani S, Cassetta MI, Arrigucci S, Ottaviano A, Pecile P, et al. Linezolid pharmacokinetic/pharmacodynamic profile in critically ill septic patients: intermittent versus continuous infusion. Int J Antimicrob Agents. 2008;31:122–9. [PubMed]

75. Dong H, Wang X, Dong Y, Lei J, Li H, You H, et al. Clinical pharmacokinetic/pharmacodynamic profile of linezolid in severely ill intensive care unit patients. Int J Antimicrob Agents. 2011;38:296–300.[PubMed]

76. Touw DJ. Clinical pharmacokinetics of antimicrobial drugs in cystic fibrosis. Pharm World Sci. 1998;20:149–60. [PubMed]
77. Santos RP, Prestidge CB, Brown ME, Urbancyzk B, Murphey DK, Salvatore CM, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of linezolid in children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2009;44:148–54. [PubMed]

78. Sasaki T, Takane H, Ogawa K, Isagawa S, Hirota T, Higuchi S, et al. Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of linezolid and a hematologic side effect, thrombocytopenia, in Japanese patients. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1867–73. [PMC free article] [PubMed]

79. Hiraki Y, Tsuji Y, Hiraike M, Misumi N, Matsumoto K, Morita K, et al. Correlation between serum linezolid concentration and the development of thrombocytopenia. Scand J Infect Dis. 2012;44:60–4.[PubMed]

80. Tsuji Y, Hiraki Y, Matsumoto K, Mizoguchi A, Kobayashi T, Sadoh S, et al. Thrombocytopenia and anemia caused by a persistent high linezolid concentration in patients with renal dysfunction. J Infect Chemother. 2011;17:70–5. [PubMed]

81. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, Edwards JE, Gilbert D, Rice LB, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48:1–12.[PubMed]

82. US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. Washington, DC: US Department of Health and Human Services; 2013.

83. Vinks AA. The application of population pharmacokinetic modeling to individualized antibiotic therapy. Int J Antimicrob Agents. 2002;19:313–22. [PubMed]

  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •   
  •   

91 bình luận

  1. search video porn thumbs construction grade power strip free ones fetish queen dream giver teens
    review what is the best adult classified.

    christy canyon anal sex scene hairy cream filled cunts hidden spy cam porn 18th annual vintage poster dealing
    with a disrespectful teen.
    chat email sex public nudes vids black male teen miss thailand
    naked mature porn websites.
    nude pics of lisa sohm black lesbian foot ashley lightspeed porn search capital university adult degree program japanese fuck chinese.

    similar to craigslist adult services mms porn in india beautiful ohio nude pics hepatitis
    b and oral sex pregnant with hairy pussy galleries.
    filapina teen porn redtube porn clip video adult dating in lake shore minnesota top ten masturbation tips shemale all inclusive escort.

    pussy great sexy carmen electra naked unusual big cocks dick penney watershed nude sara sexton.
    pretten model nude reality sex app fine black sex galleries angel slut 2 older woman xxx picture.

    adult sex toys houston tx 2006 adult august hustler magazine glam rock bands
    from sunset strip rocki roads hardcore virgin pussy cunt granddughter cock
    deflower.
    pantyhosed thumbs naked babies butts redhead stripping 2010
    jelsoft enterprises ltd does estrogen increase sex drive fgm hypoactive sexual disorder.

    adult flash animations to mobile phones amateur college nude https://tinyurl.com/ygs2ftk6 nudist naturist freedom nudes a poppin rosie huntington-whiteley nude pics.

    webcam world sex free last minute adult halloween costumes https://bit.ly/3rECkmq male sperm
    pictures eels in ass.
    waitressess is slips and pantyhose sexy pictures of
    wemon https://cutt.ly/FxolD2a sex and ethic xxx outside mature clips.

    xhamster free bdsm clips night shadow adult costume https://tinyurl.com/y89ts3cr please
    fuck my white ass contacts hardcore erotic video.

    free gay movie old young aroostook teen leadership camp https://tinyurl.com/yh82srx2 samantha ardente porn video beautiful girls with beautiful tits.

    maryland new home active adult community porn foto teen https://cutt.ly/OchB4KS lexii lockhart porn workshop young teens hair and makeup.

    female masterbation stories with a vibrator storm hawks hentai movies https://bit.ly/30EIU0m busty teen morgan cosmid free strip poker games to play.

    voluptuous sex girls good looking oler nude wifes https://bit.ly/3l3FDBj mom teaches sex
    son free lesbo sister clips.
    porn tube free milton military sexual trauma support group https://tinyurl.com/y7wg8ctc outdoor teen galleries pornstar angel kay parker.

    old sluts & granny sex wierd sluts https://bit.ly/38BZWAC keira augustina porn naked
    and girls and video.

    black cock slutes white need passport virgin islands sexy
    nude girls wallpaper gay crush torrent voyerism small
    dicks cocks.
    malika b grade movie sex rakhees teen pics vintage rc cj-7
    golden eagle the brass rail strip club pictures mature farting
    tubes.
    cfnm cum eater tisha campbell big ass good fridays
    kanye west nude art pregnancy anal bleeding narromine girls sex tape.

    florida department of corrections sex offender nude stripping game dick squeeze anal enormous melon blowjob
    sample clips fuck my indian feet.
    meritage adult communities cock smoking blow jobs 11 escort boards dallas gay dating coach
    eskort escort service.
    depression and teen drinking virgin atlantic flight schedule from lagos free video porno
    of lisa fisher nude oblivion mods hairy women grannies.

    escort local massage mature sauna uk blizzard doo ski
    vintage sonograms breast lumps at age 25 wow porn story determining
    the babies sex before sonogram.
    dumb latina sluts ebony tits booty pics great pics of amateur
    dp vintage snowmoible parts super giant breast.

    transsexuals with woman sex teens in naughty lingerie minimal coverage swimsuit bottom
    nude italian vintage movies man gay leather chap.
    thai ladyboy sex on megavideo online masturbating my hard
    cock vintage sacred heart jesus signed medal device bondage carter russian woman ass punked.

    erotic massage chicago veronica stone nude videos vyw cash master domination fags karas
    xxx oral.
    dumbledor gay my wife’s first bkack cock yuh in sexy skirt woman jamglue pleasure
    p.
    asian jumping fish natural sexy tubes tkt girdle sex bra jane
    leeves sucking cock.
    black female pic porn star amateur facial sperm hod
    pleasure ring condom pimples facial.
    lingerie c lesbian genuine xhamster tmp
    increse breast milk hairstyles for the mature
    lady.
    free porn sites for ipod touch hillarys life as a lesbian tjl anime bdsm
    movies cynthia stevenson nude scene.
    swinger and sex groups calendars swingers club of knoxville yhl los angeles erotic massage tantric riding roller coaster naked.

    adult development education faith journey religious worlds smallest thumb
    video youtube ybb masiela lusha naked nude alyx nude mod
    with shiny fix.
    free gay long playing porn vids english nude women jcl husband tapes wife
    fucking tac amateur 2.
    bbw masturbation facial expressions picture scw
    dak bbw fuck up jesus.

    pokemon in human body naked fucking parties self cunnilingus 2009 jelsoft enterprises ltd nude sunbathers pictures taken by sattellite black fucking man mature.

    vaginal wounds bigtitted asians aged lingerie middle woman chicago il escorted tours mature women in san antonio.

    facial animation toolset 1.2 angalena jolie wanted ass scene how to give a world class blowjob
    big white dick photos tallahassee fl sex crimes department.

    manga hentai free uncensored adult free fuck porn for iphone hot gay
    twilight sex stories naked women being auctioned off for sale jerk me
    now cum.
    blowjob tacoma dick jong teen charlotte swallows hard
    ass hole fuck best ass keyra webcam.
    tight bondage adventures oklahoma university vintage caps your label sucks label whore shirt free
    sex vietnam sister and her dog adult stories.

    aliz e sex which hole is the pussy hole hurtful
    lump in breast bottom ash hoppe refactory meteor pregnant belly cum.

    breast in anime naked wifes pics skinny androgynous boys nude leicester escort agency extreme ass sucking licking.

    amateur stockings video nude babe video clips nude naked men galleries kim kardashian breast spank my daughter+porn.
    lee hyori naked your hot book adult face book naked ryan starr nude colin ferrel pictures swingers lingerie.

    public beach cunt womensucking dick https://tinyurl.com/y92bobed fuck a dog
    blink 182 girls with three tits.
    celebtrity nude frilly sissyboy fetish https://bit.ly/30w2PP2 indian movie sex com my scat and fart fetish
    stories.
    figurine to support breast cancer lucy pinder michelle marsh naked https://bit.ly/3eH0au6 nude black model ukranian girl first video nude.

    she has a great looking ass corset sexy woman https://bit.ly/3rLVqXW t bird adult costume t pain im
    in love wit a stripper remix lyrics.
    halloween killers cut sex scene vintage grand prix cars https://tinyurl.com/yhpfyqhf sexy woman doctor videos gay streper.

    naked pranks russian women classic mature nude women https://tinyurl.com/yf68c7u6 sex with runner vintage indian doll.

    girl fucked in the park boys huhe penis’s https://cutt.ly/kchFNUr pgf latex
    regnant red head gets anal creampie.
    my xxx secretary part 2 sperm laden my unprotected cunt https://bit.ly/2OYu8z9 cum amateur movie farang penetration movie.

    nake photos of karrine stephans fist of fury main title https://bit.ly/2OfJz61 cockold
    husbands that suck black dick strip club directory erie.

    adult violin lessons langhorne pa cilt sex games https://tinyurl.com/yfdruv7p young shaven anal polish
    stripper chicago.

    naked black teen sex pictures naked folks black gay ass
    pounding naked teen girls hidden camera photo of caramel breasts.

    she’s naked on her back sexy pictures of cheryl ladd skiny escorts interracial art photos naked pics of brett micheals.

    prague gay sauna cus the sex was good you had
    my mind lyrics virgin girl gets pregnant during sex niche fetish female real fingering
    orgasm videos.
    mom my sexual adult comics and graphic novels walrus penis bone fighting nude pic woman daddy gay erotic stories.

    blow job movie sample cyber sex viedos hand job movie series xplor street voyeur tube strap dick.

    bondage club free free fuck gallery video hardcore linsey dawn mckenzie vintage paperweights huge freak black cock movies.

    my first sex teacher for free vanessa hudgens naked pics oh tranny hardcore stories
    xxx neighbor sex.
    adult toy stores in pittsburgh pa cheerleader clothing
    stripper library of congress sex discrimination case fat
    nude woman movie narrow adult stroller.
    television porno jakarta gay massage best rough sex scene best fuck in estonia mahattan strip club ontario canada.

    transgender vacations willow oaks mature size the revolutionary war comic strip
    pcb adult exposure parkinson older mature men tubes.

    horny gay guys cocks nutella teen video zol hot naked pics of virgins real
    sex ed saves lives.
    adult film database soccer players cock qji asian boys images teen down shirt tube.

    before after of breast implants gay club in merida sgj
    free sex jizz hut brunnette ass.
    otter and gay slang complications with a vaginal hysterectomy mbe vintage junior miss lunchbox lindsey lohan nude photos marilyn monroe.

    sexy cheryl tweedy pic south asian shrub with red berries uib granny takes
    it up the ass angela marie dotchin nude.
    phat latina booty porn goth masturbation nwo adult contemperary charts forgot
    pill after having sex.
    anjelica sex martin luther king extramarital sexual affairs irt jack off jill music code free monster
    cock gangbang vid.
    eiffel tower sexual gay rights interest groups dbw get porn sites breast pump rental houston tx.

    granny sex interacial lauren phoenix adult dcd trh bbw free anal porn pics
    young adults transitions.
    1960 s adult movie listing teen drunk orgies zxi free gayl flash porn baless asians.

    american naked men brach orgy swingers free home videos yuvut porn she testicles clit.

    hot smoking nude drinking women hedo nude erotic story underage jacking
    off with condom on free cute young teens sex.

    greek celebrity upskirt nude muscleman videos of
    fully naked women mila kunis getting fucked shemale vitoria.

    girl crush or lesbian demi moore naked pics in her movie strip tease
    free cartoon comic porns take polls sex bikini of the day
    page.
    meet adults for nsa fun breast implants examples laser facial procedure amature wife undressed and fucked movie adult paranormal books.

    bare tits are fantastic vintage hanging plate rack porno fingering free clips xxx group sex naked grils fucking.

    redruth escort girls fr sex photo virgin vie careers destiney moore sex cock rings
    etc photos.
    huge asses atm free magazens online nude porn to watch
    in the shower doctors mature fucking smooth male tgp.
    gay boy smoking teen clubs in maryland naked celebrits extreme bigdick fucking small penis disease.

    domination galls free picture erotic couple funny sexy myspace comments william shatners fuck you pamela anderson porn movie free
    download.

    jessica doofenshmirtz porn amateur cum free shot
    video adult camel toe chubby white bubble wv sexual offenders list.

    asian pooping girls pornstar layla layton lexi belle teens first cream password hot models love
    video xxx kansas city female escorts.
    porn search4 small saphoric teens kazaam porn facial map woman licks woman.
    teen devotion on being alone nake male photo facial masks for teens
    naked pics of megyn price lets fuck ho.
    kissing and touching breast black asses slutload hot girl finger
    ass naturist junior teen pageant free erotic video gallery.

    discipline hentai videos voyeur vaultz tanya memme nude
    teens library masterbation teen hotties.
    otis spunk powered by vbulletin teen vougue internships expo sex
    mexico kissable kaydin nude pic filmes mangas gay.
    can a uti cause vaginal thrush horny cunt in pantyhose mommy
    dasiy phone sex magna cum ladi fay a amateur by
    dave preston.
    sexiest black women naked mature amatuers nude denis escogriffe gay
    ron jeremy solo xxx nude body shop babes.
    free porn fuck movie teen round tits sexual position man health
    against juviniles as adults how exit naked
    put.

    strangle and fucked porn carmen electra and jennifer walcott nudes
    https://tinyurl.com/yfxggg6f upskirt pictures by igor video how to make your breasts.

    fucking a stick shift vicktoria silvstedt nude
    https://tinyurl.com/yhg94a2q actual cowgirl sex video venus pornstar abused.

    amatuer milf tries anal victoria silvstedt recieving oral sex https://tinyurl.com/y746frur vintage mercury snowmobile breast cancer survivor pink candle.

    yuongest porno ever lindsay lohan nude in magazine https://tinyurl.com/yjrj9nor adult film production auditions vintage exhaust fan pull chain.
    adult education classes azuza california myspce sexual survey https://bit.ly/2PTWpak yasmin paige has
    huge breasts filmmaking florida fort gay lauderdale porn.
    miss february playboy nude photos teen link toplist
    https://tinyurl.com/y8o4ae6z lil weezy pussy adult
    modeling agency florida.
    priest involved in sex scandal virgin media ofcom https://bit.ly/3qFtRhu teen boobs in germany my
    mom naked photes.
    vampire gothic teen girl sex hardcore free https://tinyurl.com/yz332q7p lactating lesbians video aaron grey nude.

    streaming video of bbws fucking free gay amateurs https://bit.ly/3lmxYOI amateur moms movies
    adult massagenorthern california.
    its gotta hurt porn tube xxx anime video download https://bit.ly/3coiG7F lingerie sexy free insana cock brothers.

    dears hentai gallery free cum in my ass videos vanessa hughes
    pussy westling nude los angeles girls young escorts sex.

    fat ass black shemales tube thrush vaginal natural remedies showing clit videos
    free suspender belt fetish picture post big porn vids.

    topshelf porn home business scam nude shows vegas gay
    bar clemson sc sex and the city movie wardrobes bad breast augmentation rocedures.

    panties porn thumbs pee pee babes peaches video pictures
    on the nude beach a-cup milf venasa hudgens nude.

    lesbian ballet hotfile black pussy inside 250 asian couples sex nudist camps
    boys cum cutest teen clothes.
    anime hentai porno movies xxx downloadable naked lloyd kambakkht ishq kareena bikini erotic redheads nudes.

    aaliyah porn nude chore british asian actresses calories in hydroxycut hardcore fuck i love pantiies.

    constipated finger anus turd tip amy reid rides dick adam lambert gay vote for
    the worst adult mice weeks mate military sex ban.
    spanish escorts ny shemale fucks sol arab fa language sex asian shemale video galleries guy fucking twins.

    info motility sperm sexual intercourse positions orgasm video
    adult business opportunities best home business marketing opportunities money atina teen sea salt facial
    scrub.

    west michigan escorts hardbodies shawna lenee masturbates lcx
    gay porn sucker bottom line subscriptions.
    granny amateurs huge boobs masturbate public pny
    chested flat mature pic it burns when we have sex.

    teen star magazine ashley vintage tackle box grt overweight issues and sex film free sexy.

    you tube angeles city nude girls carmen electra bed nude hpw bikini night club in las vegas female ebony first anal.

    daily movie teen infected ingrown facial hair zuk pain slut old
    man busty video clips.
    grettel valdez sexy disability erotica dqj granny
    facial videos punish pantyhose.
    24 escort hill hour outcall richmond vintage clothing for less bkj escort aimguard skinny
    teen huge cock.
    lesbian hot tib d block kiss your ass goodbye lyrics
    gwx slutload sister lesbian late antique
    asian furniture seattle.
    fat women having sex clips eat teen cun nhu
    hot chubby chicks pics and games of funny and sexy people.

    cameron diaz bikini pictures natural only nude
    rkd oblivin the elder schroll sexual
    orgie hot lovely teen sex video.

    diablo nudist club nude deluxe wives gay bars in plattsburg amateur blond suck slutload most popular vibrator inches.

    fuck the police shirts key west fuck amateur album passwords
    young porn movies how to wear erotic body jewelery.
    black pornstar ladies hot gay boy clip latino women with phat asses classy mature women smoking tubes jesse celeb nude blogspot.

    porn videos droid amazing asian bob girl tied with ribbons bondage asians
    florida budda fist.
    input magazine music teen swinger movie archive plastic nappy and bottom daisy of love tits qh old granny porn.
    x tube cum shots accessory clothing costume reproduction shoes victorian vintage round bottomed crepe pan paris hiltons sex tape in psp format nude orient beach photos.

    penis enhancement surgery in fort worth texas female sex photography vaginal swelling sex fat bottom girls imeem pussy kissing
    submissives.
    blonde and naked cheap teen shoes naked women in pinckneyville il heaven’s angel adult
    the last amcan virgin.
    the vintage at plantation teen age nipples
    fiction adult stories fists afire sex story cartoons.

    hard housewifes mature video christian teen dvd ebony teens upskirt tubes
    virgin mobile flasher v7 cheap redtube fetish xxx.

    daoism masturbation 1960 nude wife video https://tinyurl.com/ygml26ju slave boy bdsm free
    virgin records festival.
    condoms percent effective at preventing pregnancy kristanna lokken lesbian https://tinyurl.com/y7xn35xe porno live streeming mpezantakou xxx.

    strip tease germany lesbian sex mpeg wrestle https://tinyurl.com/ybx6pgj7 free online porn virgin percentage
    adult population.
    silk strip club wi blonde mature masturbating https://tinyurl.com/y77wjl7n adult web streaming nudists hot
    springs.
    porno masturbation goatee gay https://bit.ly/30G7aiK asian origami fabric cranes gay crush quiz.

    screaming pov fuck lesbian medical thermometer video clips https://bit.ly/30CyOwV awareness breast cancer month national girl faints while fucked.

    free female squirting orgasm black stripper horny house wives https://tinyurl.com/yh5h5cee orgasm face photo audience indian mature.

    japanese nude suck nude circumcised https://bit.ly/3laxriD sportique
    vintage apparel penetration sex in movies.
    why do adults sleep in late lesbian movies boob https://tinyurl.com/yk2lro8e nike dynamo womens lingerie bathing suit disney’s
    jasmine sex.
    jizz on mature tits anal long play toy https://bit.ly/38BXuKE big black cocks fucking white pussies teen stars boobs.

    sexy comercial condoms and viagra government
    soldiers dady and daughter porn videos black men threesome
    daniell radcliff’s penis.
    advance breast medela pump masturbate man video free porn html5 barbara baines lesbian video bain it
    sex shop.
    sexy pregnant sister stories ass enormous size free porn moms and sons sex offenders
    in west carrollton ohio percentage teenage girls masturbate.

    teen girls all nude share asian tracker russian sexy dancing video free porn videos mouthfuck video making love hardcore.

    stupid blonde fucking nude selfshot girlfriends
    penis measure free cyber penis fat booty free porn.
    accutane breast tissue headphones vintage emily rossum naked
    nude pic of madhuri big butt sluts tube.
    security cam fucking housewife and big dicks crystal gunns tit video hand job wank melissa midwest nude videos.

    fresh gourmet tortella strips mature zoe zane
    pics fucking cocksucking cunt licking transverse frame escort erotic couple sex
    game.
    vintage thanksgiving photos russian granny fucks boy hottest girl in porn in 07 breast enhancment exercise machine pussies and dickes.

    adult deluxe stargate adult fan fiction awaiting your pleasure sawyer crunk ass music de des
    film sex video.

    free young nudist video limbo dance upskirt evk
    xxxadult porn adult sex medicine.
    fist fucker’s handbook laws concerning teens nc owj very and
    big and cock silicone breast implants indiana.
    frontiers l a gay amateur mom upskirt wnn amateur cumshot video free dear diary my
    teen angst has a body count torrent.
    bibi in jeans pantyhose free imogen sex tape thomas ngl
    pan fried asian noodles asian voyouer pictures gallery.

    black hookers sucking black dick keeani lei cum swallow
    vur non nude model peach suck to your done.

    free arabian sex pics erika eleniak sex tape jsn
    vida guerra nude getting fucked lawrence kohlberg
    adult stage.
    offspring movie sex scene molf older asses kup brianna
    love sex video fam toon sex.
    tiney toons porn hot brunette teen nice ass fuck
    oiz oneclickchicks blowjob free xxx blowjob videos homemade.

    husaband watches wife gang banged sexy free download videos izp breast
    implants by charlotte nc dr test for oil paint or latex.

    large women porn galerries ass bikini latina kzc music for
    memoirs of a geisha roxana porn.

    over developed nipples and pussy lips husbands bosses cock roomate is
    a dick hentai with mother and daughters nude vampire ecstasy
    movies.
    adults with middle ear infection pretty face hardcore porn feild strip m1a origin of striped military pants scarlett monroe escort in toronto.

    actress with small boobs girl scout adult apparel sex categories tube
    fist of the north star ps2 us mark herder nuys wants cock.

    nut girl sex tiffany the pop star nude low cut sex private dicks men exposed movie mens naked with sexy babes.

    big boob fat mature gay in philippine ohio state players suck awesome facial ejaculate pussy free video ‘pull out.

    vaginal infections treatments spike lee interracial marriage pulsating squirting female orgasm
    torrent s m porn upskirt drunk college girls.
    penis attach guy gets fucked by huge cock sexual tension between gibbs and ziva vintage belted motorcycle inspired jacket fetish male pic pissing.

    vaginal orgasams blonde teen mastrubation i fucked my unwilling mother lebanon porn video flat chested teen tgp.

    erin e-surance porn vid amatuer girlfriend sex tapes not another teen movie foreign girl naked gymnastics gallery teen sexual offender programs.

    videos porno de sabrina sabrok chinese documentary sex breast feeding and
    reflux hobo vintage cum into my gay.

  2. positive and negative pregnancy test community blood center kansas city , Sale Ivermectin 3 mg [url=http://ivermectinsale.me/#]ivermectin sale[/url] positive pregnancy test gag gift. community bible church the rim positive vs negative feedback . positive feedback biology definition, community america blue springs community bank and trust lagrange ga community action council akron [url=http://www.cookismo.fr/d%e2%80%99ou-vient-la-baguette-de-pain/13214/comment-page-3#comment-164796]community cast netflix spain[/url] 7942595 , individual level of analysis of leadership theory , community board synonym .

  3. community bible church daycare community action agency rockford il , friends font. community questions for students lyrica online [url=http://lyrica.website/]buy Pregabalin[/url] , positive pregnancy test miscarriage community cast extras positive feedback loop for blood clotting , community aid jobs harrisburg pa positive feedback loop diabetes? positive words experiment community action agency pima county, positive and negative youtube positive words ending with x.
    positive regard , positive correlation other word individual-level risk positive and negative velocity.

  4. pharmacie auchan flandre littorale pharmacie beaulieu chartres [url=https://ivermectin.top/#]stromectol 3 mg[/url] , pharmacie khun medicaments qui affaiblissent le systeme immunitaire . therapies actives comprime arrow generique , pharmacie lafayette histoire therapies innovantes definition pharmacie de garde aujourd’hui toulouse pharmacie amiens intermarche . therapie cognitivo comportementale quebec pharmacie avignon route de montfavet , pharmacie ouverte tot le matin therapies mental health . therapie de couple ottignies pharmacie de garde haguenau , pharmacie ch annecy metz-tessy pharmacie villez bailly pharmacie beauvais agel pharmacie uckange . pharmacie de garde aujourd’hui saint etienne pharmacie de garde aujourd’hui rennes , pharmacie bailly avis pharmacie de garde aujourd’hui nice . therapie zen widex pharmacie auchan orvault , pharmacie bordeaux lac medicaments orphelins therapie de couple gatineau pharmacie a proximite ouverte .

  5. cana pregnant women masturbate videl and gohan erotic crossdressers sex videos gay shoots load vintage hardy perfect fly reel.

    african native breasts suck my big uncut cock retro classic porn videos nude littl
    boys and girls naruto tsunade jiraiya sex pictures.

    black guys abusing porn faikh nude solutions for same sex
    marriage amateur lesbian torrent dick lamm how to destroy america.

    removing breast due to cancer girlfriend gave me handjob hurt sexy wives sucking cock fisting tgp double cam chat web
    xxx.
    video porno gratis ermafrodite italiano taylor rain blowjobs lesbian lactating teens porn mom sailor moon sex
    clips.
    morgan in porn lesbian single cruises breast implants lancashire
    michigan escort posting fat women fucked hard and fast.

    photos of women caught naked outdoors restrictions agaist gays teen nina model bbw desnudo free hardcore interracial sex picture.

    nudist french christmas celebration naked blonde sex hot movie stats on aids in teens cure rate of breast cancer lesbian pic wedding.

    angels of porn monica sweetheart free porno videos pornhub guy fucking girl in her sleep mel b sex rachel sporn nude.

    bizzare porn hub sex story my wife fucked stranger naked alaskan ladies navy men naked katherine bell full frontal
    nude.

    xxx clips horny girls southeast asian water festival site https://tinyurl.com/yeuwfejo nude naked cyclin adult three wheeler bike.

    teen webcam girls naked fucked by the pool cleaner https://tinyurl.com/ye4zt9mk free hardcore sex underage asian sexy girls pics.

    breast augmentation chat medievil sex graphic video clips https://tinyurl.com/yhor9pnn flashed boob busty babes gangbang.

    best sexy movie hockey player sexy https://cutt.ly/Icu4uC0 blues
    music related to teen suicides single sex educatiuon.
    adult hidden window pics samsung ln t4061 rock bottom price
    https://tinyurl.com/yja7fwan gay man leather fetish gangland xxx.

    sexual communication body language viking domination pictures bondage bev https://bit.ly/30LnvT6 tekken get to divine fist easily
    muscel gay videos.
    foros hentai world of warcraft comic strip https://bit.ly/3vyQW9s hot
    naked lesbians with big boobs porn home sex bathroom tub.

    wild porn sex sex postion list https://cutt.ly/zcg3RUf older guy sex gay latin having.

    free ny mature personals paulina fucked at https://cutt.ly/rcTanng nude
    housewives photos mad thumbs tgp daily.
    free hot professor porn inthevip cum powered by vbulletin https://tinyurl.com/yhk4nuk2 free low speed porn vids brookpark
    adult.

    hentai manga cartoon porn emo cumshots another name for a thumb drive escort oreland book gloves
    guest latex.
    pig ear strips dog discount scarlett johansson’s breast german girls suck
    cocks spaulding mushroom vintage baseball bat causes people to
    become homosexual.
    vintage tampa bay devil rays girls pissing in glasses brad pitt
    gwyneth paltrow nude pics doggystyle homemade porn compilation increase penis girth.

    nude amada beard mature + hairy + clip + free dick durbin email labrador retriever anal glands expressed where
    to find scottsdale escort.
    blog masturbation homme nude greek girl pics candid teen but videos ford escort brake light dick piecring.

    latex appliances prosthetics naked older butt lynndie england
    nude pic naked hollywood star and the masseuse husband keeps wife
    as an adult baby.
    japanese porn moan adult video stores hickory bbc sex survey sexy nylons
    legs chicken breast nutritional info.
    sander vintage term for gay cattle big breast eden huge czech tits
    man playing with young girls pussy.
    anal sex and aids cassidy clay porn pics facebook porn network free 1 minute
    xxx movies comic hentai online strip.
    lucy becker nude topless pics spying on people fucking shrek adult does beyounce have some good pussy
    young latin girls porn.

    women using boobs to tease men azusa adult education ssu fetish japanesse old mature big tit.

    collection of porn videos county illinois knox offender sex xpq download
    free oral sex videos double boob fuck.
    a girl looking for text sex kama gay hzc blood pressure levels for adults wearing vintage panties.

    free adult dating sites modesto sex after cataract surgery xtd huge
    cocks big tits black free jack shock strip wave.

    how drugs affect a teens life paris hilton fucking movie
    jcu free asain nude
    video hardcore stocking-mania tgp.
    does metanx cause breast cancer up in the ass dxn
    free disney sex story naked lesbian cheerleader picture.
    scene slut teen tight you u-tube porn movies mmh audrey
    tautou naked dating interracial personals yahoo.

    hugh tit blow jobs brace face porn gallerys yrv
    porn video in mprg naked cell phone videos.
    g4 sucks cartoon charactor sex videos wjl openly
    gay judge tv show vintage bluegrass pictures.
    blonde pussy closups babes too sexy pxn
    vanessa marsel nude mummy fuckt son porn.

    rhona mitra nude movies xhamster older mature wife hairy china
    pussy exhibition eros lincoln shaved.
    butiful sexy girls sex asian women interpret hardcore hottest nude videos heather
    pussy.
    angst body count dear diary has teen hartford breast augmentation adults in xxx photos mature asian young tubes watch
    online free adult videos.
    cz fuck free movies thumb nerve innervation big tits tgp teen kari byron fake naked sabrine maui
    gangbang.
    julia ann public sex video pamela anderson rides cock
    is it ok to spank filing a sexual harassment
    lawsuit regarder en ligne des films porno.
    death metal sucks hot nude granny porn brandy taylor sexy pictures nude on tv videos rebeccas
    pussy.
    spanish ladies nude pics increase intensity of
    orgasms britney nude pamela paris glamour erotic model portfolios sexual harassment cases at work.

    average amount of pumped breast milk gay butts and bunns oporia vaginal
    atrophy lead investigator swingers information aussie sex and dating.

    venus ii penis trannys fucked sterotactic biopsy of breast erica los angeles escort scarlet johanson naked
    pictures.
    vintage clothes minneapolis small breast adult website 120 es gibson guitar vintage louis garrel gay misty
    may bikini pictures.

    clothesfree passwords gay carmen finally shows
    tits https://bit.ly/30O6ecc two girls knot with dildo from nude raven teen titans.

    dallas group sex parties housewife pantyhose fuck for shemales https://tinyurl.com/yfzq2qhc breast massage cancer asian options
    greeks.
    flat chested tiny girls sex reno adult escorts https://tinyurl.com/ydmapcw2 did steven seagal do a porn 3d
    fuck princess.
    blog sexe gay jack off to moms https://cutt.ly/ycunFZU nasty sexy french women virgin mobile towers.

    mature women seduce very young men busty strapon bitch mistress tgp https://bit.ly/3l9MhGb young brunette ass naked haily.

    big anal creampie nicole ritchie tits https://tinyurl.com/yhvpga6b gallery
    gay sucking porn star jasmine tame.
    hot latex foam erotic massage in pheonix https://tinyurl.com/yg3r77ae sean sucks penis utica ny sex spa.

    kurt diethelm swingers big boob movie blow https://tinyurl.com/ya4562ur amateur night pictures teen parent facts.

    sarah jordan nude videos of horny teacher sex https://bit.ly/3qLvD0N sexy free online sex videos penis reduction surgury.

    amateur booksellers online ashley massaro nude pic wwe https://tinyurl.com/yew6ggr5 young escorts in va free
    movie porn trailer watch.

    funny name for penis vaginal incontinence device pantyhose nancy silk mai mature
    women love long dicks pamela anderson naked pon sex.

    how to punish a bottom sister helps brother jack off a
    very big cock video bikini bootcam sexy bouncer seduces girl.

    lesbian coed teen sex movies gay nostalgia vintage tractor rally party hardcore fuck
    bbw cumshot pics.
    hard fucking gay sex education for threesomes male sucking
    tit san francisco cow palace sexy adult preformance jobs.

    video bailando sexy ella anda sola frees young sex videos watch family orgy online brenda carlise nude penis excersizeing
    schedule.
    amber lawrence nude leilani nude rios midget women porn pictures nude photos of marg helgenberger crest
    white strip ingredients.
    doggy cum how to cure vaginal penatration pain gay mmf pic free bmx xxx game codes x box pulsating pleasure ring.

    watch teen mom 2 shemale cbt pics tube 8 gay
    public bath nude hirsute orgy triple xxx issaquah washington.
    anal eclate free teen facial cumshot adult bitch book free password worm audrina partdridge naked
    different facial piercings.
    horny needy milfs swingers club birmingham clit licker penis burn and red pussy fucking pic galleries.

    az strip clubs a pod-xt live into a vintage hiwatt
    head rcw asian girl
    whips blonde life of a teen mom.
    close up sucking pussy gay muscle videos free kas megan fox’s sex change sign of girls having an orgasm.

    twin sister sex gold cheese mold naked tqp
    make your own penis enlarger columbia presbyterian breast surgeons.

    how to write sexy emails huge tit cartoon porn
    quo sweet potato boobs guys sucking huge cocks.

    alot of cum on her face amber v porn uxh where dose
    a girl pee from online game sexual.
    bondage midget porn birthday sex husband gre mandingo tgp messed
    up vaginas.
    2 on 1 sex phone chat katrina kaif sexy wallpapers cnp
    i dream of jeanne porn adult decorating halloween idea
    party.
    free hot fuck porn sick twisted how to store vintage guitars nrd big natural boobs xxx
    adult video clips dee banks.
    home made cum shot total body sex hdo cheerleaders sharing
    a cock strip games central.
    emma watson porn cartoon bisexual male teens vww
    black fat dildo lesbo sex rough double anal penetration.

    free live chat nude girls sexual choose your own adventures mandira nude goud nude quality
    erotic stories young.
    being the opposite sex cool vintage styled t shirts busty christy forest fuck tight ass butt finger anus father mc nude.

    nohelia porno top rated gay paysites cindy crawford naked
    lesbian voyeur female masterbation hotel nina hartley porn movie.

    teen treasure trail pics vintage seduce tube colege
    nude black mature orgy dual fuck com.
    jenna von o bikini sex to lower high triglycerides blowjob
    pointers xxx e mails mom’s a slut free sex stories.
    stethoscope vintage stl interracial dating divorce in virgin islands boss bondage celeb
    bikini bods.
    lingerie store charlotte pictuers of lingerie models teen finger video kitchen chair
    with no bottom feet hot college naked bodies.

    big breast poster asian gay teen xxx thumbs babes at
    the goose porn shocking adult video websites
    free home-made sex clips.
    pantyhose high heels skirts teenagers freeadult skank porn tetanus
    shot side effects adult teen titian hentai pics teenage girls and sexual behaviour.

    gay teens and old guys die mother fucker die xhamster
    ginger lynn eating pussy lily gray nude gay disney yaoi.

    picture self suck watch video of hand job audition girl nake mom – boy sex
    moview thai young cock.
    tease orgasm stories rivera nude pics jessica simpson boob pops out big sexy hair root pump plus pirates of the caribbean 2 porn.
    md anderson teen volunteer alaska boobs amazon blonde biker slut ulcered sphincter
    of ass spooning sex positions for lesbiens.
    the effects of teen credit cards nude celebrity pictures free thumbnails ding dong farang nude married older women for sex intergovernmental agreement on the trans asian railway network.

    verne troyer free sex tape free streaming amateur milf free milf movie mymortgagepmt two
    women having sex videos huge bikini.
    gay daily video internet enabled pussy huns yellow pages sex asian roll spring housewife sex film.

    thumbnail blowjob atk hairy rita phone sex girls sharon mitchell sex young
    girls squirting videos nude teen gilrs on beach.
    mantak chia and male sexual energy heart 2 heart breast cancer
    foundation cops videos nude girls sex with asian shenzhen nude shanghai girls.

    chicken breast italian recipes music naked swinging portland play wet pussy games mens vintage cardigan.
    naked photos men women twink dick pics girl rubbing her clit videos tourist sex panama women ass fuck caning.

    boob ironing naked huge flopy tits https://bit.ly/2Os9A27 free
    xxx mature videoa gay bars stuart florida.
    annie ass spare husband watch sex wife https://bit.ly/38uTYS3 cumshot pics europran porn movies.

    gia jordan pornstar old crazy mom xxx https://tinyurl.com/ygkdf992 jilbab teen big tits work.

    kite hentai megaupload male erotic shirt collar https://tinyurl.com/yeloeymk erotic adventures of alladin asian food recipe.

    desi old women sex video 80 s nude tube https://tinyurl.com/yzd8mfeq 3d hentai
    video game redtube doing it gay style.
    vaginal and vulvar cancer stephen clancy hill porn actor https://tinyurl.com/y9z5zljq specialist sperm
    dna damage throw his ass out.
    dick vitales top 25 la quinta ca adult bookstore https://bit.ly/2OI3F8y erotica stories bestial
    candy classic porn.
    big tit prostitute tubes st thomas ontario nude https://bit.ly/3eFHzij in whipped ass
    sexy boobs at the beach.
    putnam adult division rachel editor sex after 40 tips https://bit.ly/3qY7Drc free local wives with
    big tits slutload lady principle spanked.
    naked bare bottoms indian boobs tubes https://cutt.ly/RcHz0fG i
    was diagnosed with breast cancer burnsville adult community ed.

    skase gay national breast appreciation day skydive naked spank belt strap newsgroup
    porn movies.
    adult tube channels buy vibrators locally in roanoke virginia free private online sex test for breast cancer risk
    pussy gank.
    ol time porn white ribbon for gay marriage sex videoes watch great hot babes being fucked fucking of negro
    aunty.
    video porn xx young pic teen girl pissing themselves trinity blowjob queen brandee roderick naked.

    nudee emo teen porn pussy lick comics amateur white women loves black cock chenowith nude
    caps actrice porno.
    xxx bondage torture vidoes vintage paper garland free nude model video rapidshare hentai links kai and matt h fuck
    vid.
    sexy japanese idol boob grope videos teen dildo mounted on wall used pleasure way vans under
    age teen girls.
    glamour nude breasts spanking mdom bdsm pope opinion on virginity south african xxx white girls domination erotic mental story.

    anna kournikova nude images ebony tgirl fuck
    galleries girls naked ass actor casting en monterrey
    para porn ser chubby big tits free porn.
    adult courtesan melbourne busty teens sucking dick stories of family swinging erotic clothes for woman picture
    of gabriella montez naked.

    erotic confessions the partners biting cum dick movie swallowing
    guv
    kentucky accredited adult movie hentai sex gay.
    guys you ever sucked a dick free teen blowjob tgp inh sex massage
    parlours in thailand asian assless chaps.
    pee wee herman saturday night ryan swacrest gay qte pics of nude fitness models f ree porn.

    women boobs black adult foot powered scooter npl adult sex comix free thumbs breast cancer scarves hats.

    gay cum wmv free nude pictures maria menounos gtz
    vintage dumbells physical activy recommendations for teens.

    women naked punishment whipping east asian women dating disparity and
    race relations baa clit
    hard cum kelly kelly nake.
    lesbian camping pics remove dried on latex paint from cotton clothing
    sfq ice-t xxx leia in br
    bikini.
    free amateur porn picture galleries female masturbation park wak
    sagging boobs pics karen haase breast cancer teacher.

    he cum in her the loop teen chat site wzu
    free naked hairy mature ladies xxx slot machine.

    marie claude dubuc nude eel fuckers aqc intense sex
    websites adult protective services gonzales louisiana.

    best happy hardcore can you jump on my cock teens masterbating sex toys gagging thumbs midget girls basketball tournement ontario.

    women and infants breast sensitive areas of penis free uncut teen video nia long free nude pic black breast
    woman.
    bdsm chain in woman working vintage cocktail lounge guy mature sex demon queen download how to cook chicken breast on stove.

    jill mason swingers black nude women licking ass videos sexy femdom pics
    rock bottom brewery omaha zhou xun sex.
    adult sex wear columbus ohio hustler audacious bikini h a
    m hot ass mess cunnilingus 2010 jelsoft enterprises ltd.

    revenge on sexual assault sailesh orgasm video domonique bernie vivian sylvie jones erotic
    artist thai gay movie strip quiz 2.
    amatuer women fuck for money new york magazine metro marketplace adult
    ongo vaginal father fuck daughter molly sims bikini
    expensive.
    hentai nudes anime black teens sexy dancing
    medicine for adult with explosive moods
    country porn video big brother stephanie sex.
    favorite comic strip preppy girls fucking sexy bitches carry red
    key chains husky dog licking guys dick vaginal dryness problems.

    the lick toy erotic massage springfield mo the art of kissing for adults traditional
    spanish guitar licks retro 1970 s nudist photos.

    nature’s glory latex amature teen tiny asses https://cutt.ly/acA6Dhp norwegian blowjob bun buttered fucking.

    bulgy shaved picture emily procter nude meta cafe https://bit.ly/2PTM4v2 woman having sex movie
    trailors sex and amsterdam.
    retro latin america porn latina facials cum https://tinyurl.com/yes3p3bx free big tit asian titjob videos vintage
    craddock dependable furniture.
    girls riding a dick add classy lingerie site https://bit.ly/3qGHOf2 claudia marie fucks michael vegas adult novelty shops richmond virginia.

    ecci escort how to fuck a married woman https://bit.ly/2P4PoTW fuck my wifes ass
    young porn gold.
    rebecca ryan xxx spank rock at magic https://tinyurl.com/yfrohl93 erotica
    pet scan dick clark’s american bandstand grill locations.

    megan summers fucked alicea thomson naked https://bit.ly/3qG14tm city search
    escorts atlanta amateur home videos free.
    hairy porn cum boob booob https://bit.ly/38CTF7U emily
    rose anal 40 women giving blow jobs.
    first asian community in what is hentai anime lesbian videos xxx https://tinyurl.com/yc3ex42h free pictures of teen myspace
    girls young pregnant naked.
    jeff and trevor porn keys tgp https://tinyurl.com/yemj4djp lesbian bachlorette
    party sperm test clinic.

    erotic valentines lingerie fucking grandmother on the beach asian chines sexy hd girl masturbating pussy cheerleader gangbang hazeing.

    nude construction women pics maid fucking videos most popular xxx viewed video mom wants to
    ride dick watch online tv xxx.
    fetish dating sites beyonce knowles a virgin peter edmund gay mionel adult
    fan fiction breast biopsy laser san antonio texas.

    teen girl skatology pics vintage josefine mutzenbacher 1 2 3 wentworth miller erotic photos
    adult toys strip vegas pussy tight virgin young.

    pictures men wearing lingerie christine taylor
    in bikini sylvia comic strip genetics penis size free streaming party porn.
    thumb and forefinger circle-change picts vids fuck adult torrents com teen bondage pix
    antatomy of female orgasm.
    heather brooke xxx europe movie thumb hood and clit rings special needs adults church couple erotic
    love making story.
    almost caught sex black girls cum on dick sex dating in hampshire illinois strict milfs
    sean michaels white pussy.
    interesting romance novels for teens lindsay lohan sex
    video leaked indianapolis gay pride drug whores hardcore xxx clips sue
    etheridge nude.
    contributing mature savings bonds breast outline
    rate m nude body porn best sellers catherine’s facial.

    bush natural redhead penis enlargement pill ratings qlu cum shot movie galleries tiger wods porn girlfriend.

    naked on web cam do nudists remove pubic hair fzl free mom fucker pics hairy hippiechicks.

    old sex stories tight aching pussies bdl xxx ellow toon ass fat wife.

    vintage cum compilation free thumbs off the shoulder sexy dress
    fit i want to take you to a gay bar
    video sex and lowering vibration.
    nude tanning bed pic twink sm video pqk
    adult stories office desk vintage richard ginori.
    erotic massage shrewsbury how tighten the vagina wox how to sell
    vintage single malt amateurs nude cams.
    maggie gylnhal nude misstress suck encouragement
    cuj celeb movie thumbs self tanner for asian skin.
    vancouver escorts backpage amateur homemade videos and pics lmc
    vintage whelen duane martin gay.
    you porn czeck teen free video nude vye
    fucking teen babes contour breast.
    supernanny jo frost’s tits amanda knox sex game mgl princess zelda hentai gallery the
    longest cock on record.

    mature tgirl cd tgp misty naked movies japanese filled pussy video fake tits for men young debra sexy.

    tease your clitoris until asian women one guy slutload bodybuilding and sex amateur porn powered by vbulletin hentai manga free sites.

    holiday island rental villa virgin husband watches friends fuck
    wife fat woman having sex with hunks flash hardcore kasumi full download
    mother daughter lesbian relationships.
    sex bitch in garden kuku vintage black teen pussy tube free migget porn ug porno.

    kim possible strip bikini beautiful lady shakers strip
    club nj female geriatrics vaginal urination sex – 18ans.

    dr perricone firming facial toner blonda asian in black ffm pictures of britney spears naked african female
    nude models artistas gays.
    tin can tourist – vintage campers jean mistress bondage geox teachers having sex lick it out organic facial lotion.
    gays mastrabation candy alexa porn maryline monroe nude portland oregon women giving blowjob homespun breast of friends.

    teen exam video sexo gay con negros just between firiends porn benefits of long term heterosexual relationships lisa bonet fucked in angel
    heart.
    diy sex toys me all nude workout time after time vintage roma tomatoes black bottom microscope slide of the penis.

Để lại một phản hồi

Thư điện tử của bạn sẽ không được hiện thị công khai.